Время кровотечения и время свертывания при гемофилии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 5 апреля 2019;
проверки требуют 13 правок.

Система для инъекций с раствором фактора VIII, способствующего свёртываемости крови; пригодна для самостоятельного введения препарата

Гемофили́я (от др.-греч. αἷμα — «кровь» и др.-греч. φιλία, здесь — «склонность»[1]) — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови). При этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—90 %[1] больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.
Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) — недостаточность фактора плазмы IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.
Гемофилия C (аутосомный рецессивный либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин, так и у женщин) — недостаточность фактора крови XI, известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Симптомы[править | править код]

Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов.

Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определённо можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15—25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов[источник не указан 2556 дней], что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, гемофилия может появляться и при отсутствии среди родителей носителей её генов.

Наиболее распространённое заблуждение о гемофилии — это то, что больной гемофилией может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.

Известные носители[править | править код]

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы биологическим отцом Виктории являлся не Эдуард Август, а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Также иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.

Медицинская помощь[править | править код]

Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови. Для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные (выращенные искусственным путём у животных). Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.

Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребёнка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения при соблюдении определённого ряда условий. Также, при соблюдении определённых условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8 недели беременности.

Поиск лечения[править | править код]

Группе генетиков удалось вылечить лабораторных мышей от гемофилии при применении генотерапии[2]. Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV).

Принцип лечения заключается в вырезании мутированной последовательности ДНК с помощью фермента, носителем которого является AAV, и последующей вставке в это место здорового гена уже вторым вирусом AAV. Фактор свёртывания IX кодируется геном F9. Если исправить последовательность F9, то фактор свёртывания начнёт вырабатываться в печени, как у здоровой особи.

После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов.

Лечение проводится во время кровотечения:

гемофилия А — переливание свежей плазмы, антигемофилийная плазма, криопреципитат;
гемофилия В — свежезамороженная донорская плазма, концентрат фактора свёртывания;
гемофилия С — свежезамороженная сухая плазма.

Далее проводится симптоматическое лечение.

По мнению С. И. Куцева, опубликованному в мае 2019 года, некоторые фармацевтические компании мира «очень близки» к началу лечения гемофилии с помощью редактирования генома и классической генной терапии[3].

Методы лабораторной диагностики свертывающей системы крови[править | править код]

Тромбоэластография
Тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал)
Тромбодинамика
Тест протромбинового времени (или Протромбиновый тест, МНО, ПВ)
D-димер (анализ на уровень D-димера)
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Гемофилия у животных[править | править код]

Регистрируют ее преимущественно у собак, свиней и лошадей. Диагноз устанавливают на основании повышенной кровоточивости, наличия случаев заболеваний по линии самцов, с учётом удлинения времени свёртывания крови. Пробы на ломкость сосудов при гемофилии отрицательные. Дифференциальную диагностику проводят с гиповитаминозами С, К, Р, тромбоцитопенией, апластической анемией и аллергией. Решающее значение в диагностике имеют данные биохимических, морфологических исследований крови и результаты постановки аллергических проб[4].

См. также[править | править код]

Всемирный день гемофилии
Алексей Николаевич
Уайт Райан

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

https://www.hemophilia.ru — сайт Всероссийского общества гемофилии
https://gesher.info — информация для детей больных гемофилией и их родителей
https://web.archive.org/web/20100209005538/https://www.ott.ru/ru/clinic/prenatal — НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН. Лаборатория пренатальной диагностики
https://hemophilia.uz — сайт Узбекского общества гемофилии

Источник

Гемофилия
А и В – рецессивно наследуемые, сцепленные
с полом /Х-хромосомой/ заболевание.
Болеют лица мужского пола, женщины
являются передатчиками заболевания.
Генетические дефекты характеризуются
недостаточным синтезом или аномалией
факторов VIII
(коагуляционная часть) — гемофилия А
(95%) или фактора IX
гемофилия В (1,5%), дефицит XI
– гемофилия С (0,3%).

Патогенез

В основе кровоточивости
лежит изолированное нарушение начального
этапа внутреннего механизма свертывания
крови, вследствии чего резко удлиняется
общее время свертывания цельной крови.
Протромбиновое время и конечный этап
свертывания, а также все параметры
тромбоцитарного гемостаза (число
тромбоцитов и все виды их агрегации) не
нарушаются. Пробы на ломкость микрососудов
(манжеточная и др.) остаются нормальными.

Клиническая картина

Гематомный тип
кровоточивости с раннего возраста у
лиц мужского пола, обильные и длительные
кровотечения после любых, даже малых,
травм и операций, включая экстракцию
зубов, прикусы губ, языка и т.д. Характерны
повторяющиеся кровоизлияния в крупные
конечностей (коленные, голеностопные
и др.) с последующим развитием хронических
артрозов с деформацией и ограничением
подвижности суставов, атрофией мышц и
контрактурами, инвалидизирующих больных.
Возможны большие межмышечные,
внутримышечные, поднакостничные и
забрюшинные гематомы, вызывающие иногда
деструкцию подлежащей костной ткани,
патологические переломы костей. Возможны
упорные рецидивирующие желудочно-кишечные
и почечные кровотечения.

Диагноз

Гемофилию предполагают
у лиц мужского пола с гематомным типом
кровоточивости и гемартрозами, возникающие
с раннего возраста. Лабораторные
признаки: удлинение общего времени
свертывания крови при нормальных
показателях протромбинового и
тромбинового тестов.

Для дифференциальной
диагностики гемофилий А и В используют
тест генерации тромбопластина,
коррекционные пробы в аутокоагулограмме
: при гемофилии А нарушение свертываемости
устраняется добавлением в плазме
больного донорской плазмы, предварительно
адсорбированной сульфатом бария / при
этом удаляется фактор IX,
но сохраняется факторVIII/,
но не устраняется нормальной сывороткой,
продолжительность хранения которой
1-2 суток /содержит факторIX,
но лишена фактораVIII/. При
гемофилии В коррекцию дает сыворотка.

Лечение

Основной метод –
заместительная гемостатическая терапия
криопреципитатом или концентраторами
фактора VIII(при гемофилии
А) или факторIXпрепарат
(при гемофилии В). При отсутствии этих
препаратов или неустановленной форме
гемофилии — введение вв струйно больших
объёмов свежей или свежезамороженной
донорской плазмы, содержащей все
необходимые факторы свертывания. При
гемофилии А криопреципитат вводят в
зависимости от тяжести геморрагии,
травм или хирургического вмешательства
в дозах от 10 до 30 ЕД/кг 1 раз в сутки,
плазму – в дозах по 300-500 мл каждые 8
часов. При гемофилии В вводят концентраты
фактораIXпо 4-8 доз в сутки
/под прикрытием 1500 ЕД гепарина на каждую
дозу/ либо донорскую плазму по 10-20 мл/кг
сутки ежедневно или через день, а также
используют препараты коэйт, окнатан,
гемоктин. При анемизации прибегают
также к трансфузиям свежей одногруппной
крови или эритроцитарной массы.

Показания к
заместительной терапии: кровотечения,
острые гемартрозы и гематомы, острые
болевые синдромы неясного генеза (часто
связаны с кровоизлияниями в органы),
прикрытие хирургических вмешательств
(удаление зубов до полостных операций).

В современных
условиях – переход на домашнее лечение
и профилактику.

Профилактика

Медико-генетическое
консультирование, определение пола
плода и наличия в его клетке гемофилической
Х-хромосомы.
Профилактика
гемартрозов и других геморрагий:
диспансеризация больных, рекомендации
определенного образа жизни, устраняющего
возможность травм, раннее использование
допустимых видов лечебной физкультуры
(плавание, атравматичные тренажеры). В
наиболее тяжелых случаях систематическое
(2-3 раза в месяц) профилактическое
введение концентрата факторов VIIIилиIX.

Тромбоцитопеническая
пурпура(болезнь
Верльгофа)

Группа заболеваний,
объединяемая по принципу единого
патогенеза тромбоцитопении; укорочение
жизни тромбоцитов, вызванного наличием
антител к тромбоцитам или иным механизмом
их лизиса. Различают аутоиммунную и
гаптеновую иммунную тромбоцитопению.
В свою очередь аутоиммунная тромбоцитопения
может быть как идиопатической, первичной,
так и вторичной. В происхождении
гаптеновых (иммунных форм) тромбоцитопении
ведущее значение имеют медикаменты и
инфекции.

Идиопатическая
тромбоцитопения (ИТ) является одним из
частых нарушений тромбоцитарного звена
гемостаза. Следует учитывать, что дефицит
тромбоцитов приводит к нарушению трофики
эндотелиальной выстилки сосудов, что
будет закономерно приводить к нарушению
в той или иной степени и сосудистого
звена системы свертывания крови. При
ИТ имеет место изолированное снижение
количества тромбоцитов в периферической
крови вследствии их повышенного
разрушения, обусловленного выработкой
аутоантител к антигенам цитоплазматической
мембраны тромбоцитов.

Эпидемиология

Частота
встречаемости ИТ составляет в среднем
60 случаев на 1 млн населения. Женщины
болеют чаще мужчин.

Этиология

Этиологический
фактор повлекший за собой развитие
заболевания остается, как правило, не
установленным. Отмечается связь
возникновения ИТ с вирусной инфекцией
или, реже, с бактериальной инфекцией.
Прослеживается четкая связь развития
ИТ с приемом фармакологических препаратов.
Самой частой причиной, в данной группе,
являются пероральные диуретики (включая
такие распространенные препараты как
производные тиазида и фуросемид). Далее
следуют хинидин, индометацин, бутадион,
сульфаниламидные препараты.

Патогенез

ИТ
развивается в результате воздействия
антитромбоцитарных антител.
Антитромбоцитарные антитела относятся
к иммуноглобулинам класса G. Основным
местом выработки антитромбоцитарных
антител является селезенка. Селезенка
же и является основным местом разрушения
нагруженных антителами тромбоцитов. В
меньшем объеме тромбоциты разрушаются
в печени и лимфатических узлах. Срок
жизни тромбоцитов при ИТ значительно
сокращен (до нескольких часов, тогда
как в норме составляет 8 — 10 дней).

Клинические
проявления

Началу
клинических проявлений ИТ может
предшествовать вирусная инфекция или
прием фармакологического препарата,
но очень часто заболевание начинается
исподволь, без явной связи с каким-либо
событием.

Характерным
проявлениями ИТ, отражающим снижение
количества тромбоцитов, являются
геморрагический диатез петехиально-пятнистого
типа. Для кровоточивости этого типа
характерно появление на коже и слизистых
оболочках мелких безболезненных, без
признаков воспаления мелкоточечных
геморрагических высыпаний — петехий
и/или пятнистых (диаметром около 1 — 2
сантиметров), не напряженных, не
расслаивающих ткани геморрагий —
синячков. Появление петехий и синячков
легко провоцируется минимальным
травмированием микрососудов — трением
одежды, легкими ушибами, инъекциями.
Кроме того при этом типе кровоточивости
могут возникать повторные носовые
кровотечения, кровотечения из
желудочно-кишечного тракта, метроррагии,
гематурия. Наиболее тяжелыми последствиями
геморрагического диатеза
петехиально-пятнистого типа являются
кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей
зрения и кровоизлияния в головной мозг
и его оболочки. Степень выраженности
проявлений геморрагического диатеза
зависит от уровня тромбоцитов. Хотя
нижней границей уровня тромбоцитов
принято считать показатель 150.0 х 109/л,
спонтанное кровотечение вследствие
одной только тромбоцитопении обычно
не возникает до тех пор, пока количество
тромбоцитов не станет ниже 50.0 х 10 9/л,
и реально появляется только при падении
этого показателя ниже уровня 20.0 х 109/л.
Однако при наличии местной или
генерализованной инфекции, лихорадочных
состояний, тяжелое кровотечение может
возникнуть и при более высоком содержании
тромбоцитов. Спонтанные кровотечения
при тромбоцитопении обычно начинаются
со слизистых оболочек, особенно полости
рта и десен. Типична локализация
геморрагических высыпаний на нижних
конечностях и нижней половине туловища,
главным образом по передней поверхности
брюшной стенки. Особенно часто геморрагии
впервые появляются в местах сжатия или
трения кожи одеждой. Появление
кровоизлияний на верхней половине
туловища и особенно на лице, слизистой
ротовой полости, в конъюнктиве является
прогностически неблагоприятным
признаком, свидетельствующим о высокой
вероятности кровоизлияния в головной
мозг.

При
исследовании периферической крови
определяется изолированное уменьшение
количества тромбоцитов. В тяжелых
случаях ИТ количество тромбоцитов в
периферической крови может упасть до
нулевой отметки. Количество эритроцитов,
уровень гемоглобина и количество
ретикулоцитов не изменены. При объемных
кровопотерях имеет место ретикулоцитоз
и может развиться гипохромная
(микроцитарная) анемия. Количество
лейкоцитов и показатели лейкоцитарной
формулы не изменены. Скорость оседания
эритроцитов обычно ускорена. Длительность
кровотечения по Дьюке увеличена. Время
свертывания крови по методу Ли Уайта
остается в пределах нормы. Ретракция
кровяного сгустка снижена.

Диагностика

Первичное
представление о тромбоцитопении
формируется на основании выявленных
проявлений геморрагического диатеза
петехиально-пятнистого типа. Это
положение справедливо для тромбоцитопении
любого генеза. Представление о
тромбоцитопении, как причине
геморрагического диатеза, подтверждается
исследованием клеточного состава
периферической крови. Еще до получения
результатов исследования количества
тромбоцитов врач может выполнить у
постели больного два теста — определить
длительность кровотечения по Дьюке и
время свертывания крови по Ли Уайту. В
случае тромбоцитопенической природы
выявленного геморрагического диатеза
длительность кровотечения по Дьюке
будет увеличена, а время свертывания
крови по Ли Уайту останется неизменным.
Анализ периферической крови выявит
снижение количества тромбоцитов. При
этом в пользу представления о ИТ будет
говорить изолированное снижение
количества тромбоцитов без изменения
других показателей гемограммы.

Для
верификации диагноза необходимо
выполнить морфологическое исследование
костного мозга и иммунологическое
исследование. У больных ИТ при исследовании
костного мозга будет обнаружено
увеличение количества мегакариоцитов
или морфологическая картина костного
мозга не будет отличаться от таковой у
здоровых лиц. При иммунологическом
исследовании у больных ИТ выявляются
антитромбоцитарные антитела.

Лечение

ИТ
является ургентной ситуацией в практике
терапевта и требует незамедлительного
начала терапии сразу же после верификации
диагноза.

В
качестве терапии первой линии используют
препараты глюкокортикоидных гормонов.
Больному назначают перорально преднизолон
в дозе 1 мг/кг в сутки. Признаками
эффективности терапии является отсутствие
новых геморрагических высыпаний и/или
прекращение кровотечения. Уровень
тромбоцитов начинает повышаться на 5 —
6 день после начала лечения. После
нормализации показателей периферической
крови дозу преднизолона начинают
медленно снижать до полной отмены. Если
в силу каких-либо обстоятельств, больной
не может получать препараты глюкокортикоидных
гормонов перорально, то при парентеральном
введении глюкокортикоидных гормонов
их дозировка должна быть увеличена.
Если преднизолон вводится внутривенно,
то его доза должна быть увеличена в три
раза, по сравнению с дозой получаемой
перорально. Следует также учитывать,
что при парентеральном введение
преднизолон действует более кратковременно,
чем при энтеральном приеме.

Внутримышечное
введение каких-либо препаратов при
тромбоцитопении любого происхождения
противопоказано из-за высокого риска
образования гематом.

Если
в установленные сроки не наблюдается
эффекта от проводимой терапии, или ответ
на терапию является неудовлетворительным,
дозу преднизолона увеличивают в два
раза (2 мг/кг/сут). При достижении эффекта
дозу преднизолона снижают до полной ее
отмены. В ряде случаев один курс терапии
глюкокортикоидами позволяет добиться
полного выздоровления. Однако нередко
после отмены препарата или при попытке
снижения дозы возникает рецидив
заболевания, требующий возврата к
исходным или более высоким дозам
гормонов.

При
неполном или неудовлетворительном
эффекте от терапии глюкокортикоидами
в течении нескольких месяцев (обычно 3
— 4) возникают показания к использованию
мероприятий второй линии терапии —
выполнении лечебной спленэктомии.

Спленэктомия
дает стойкий положительный эффект более
чем у 3/4 больных ИТ. Прогностически
благоприятным признаком в плане
эффективности спленэктомии является
хороший, но нестойкий эффект терапии
глюкокортикоидными гормонами. Спленэктомию
выполняют на фоне терапии глюкокортикоидами.
За два дня до операции дозу гормонов
увеличивают в два раза. В день операции
больного переводят на парентеральное
(внутривенное) введение гормонов при
этом, как уже отмечалось, дозу препарата
необходимо увеличить в три раза по
сравнению с пероральной дозой. При
выполнении спленэктомии подъем уровня
тромбоцитов отмечается практически
сразу после наложения лигатуры на
сосудистый пучек селезенки, а в первые
дни после спленэктомии часто наблюдается
тромбоцитоз, который является
прогностически благоприятным признаком.

При
невозможности выполнить спленэктомию
или в случае неэффективности спленэктомии
(терапия третьей линии) применяют терапию
иммуносупрессантами. В качестве
иммуносупрессивных препаратов используют
имуран (азатиоприн) в дозе 2 мг/кг в сутки,
циклофосфан по 200 — 400 мг в сутки в курсовой
дозе 6 — 8 г. В ряде случаев хороший эффект
дает терапия винкристином. Винкристин
назначают в дозе 1.5 мг один раз в неделю
курсом продолжительностью 1.5 — 2 месяца.

Симптоматическое
лечение геморрагического диатеза
включает в основном местные средства:
гемостатическую губку, криотерапию,
электрокоагуляцию, тампоны с
эпсилон-аминокапроновой кислотой. В
ряде случаев можно использовать препараты
улучшающие агрегацию тромбоцитов —
этамзилат или дицинон. Препараты
назначают в средней терапевтической
дозе. При назначении следует учитывать,
что эффект может развиться только в том
случае, если препараты имеют реальную
точку приложения для своего действия
— при минимальном количестве тромбоцитов
эффективность терапии агрегантами
сомнительна. Трансфузия тромбоцитарной
массы должна проводиться только по
строгим показаниям, таким как угроза
кровоизлияния в головной мозг или
тяжелое некупируемое кровотечение.
Необходимо использовать высококачественную
(максимально очищенную от остальных
клеточных элементов периферической
крови) тромбоцитарную массу, полученную
методом аппаратного тромбоцитафереза
от минимального числа доноров.

Прогноз

При
адекватной терапии прогноз больных ИТ
благоприятный. Летальность составляет
около 10%. Основная причина гибели больных
— кровоизлияние в головной мозг.

Соседние файлы в папке metodichki

Источник