Возобновление приема варфарина после кровотечения

В настоящее время показания к назначению непрямых антикоагулянтов (НАКГ) достаточно широки. Современные НАКГ по своему химическому составу являются производными двух веществ: индан-1,3-диона (к которым относится фенилин, препарат с плохо предсказуемым антикоагулянтным эффектом) и 4-гидрокси-кумарина (к ним относятся варфарин и аценокумарол, применяемые в ­широкой клинической практике). Эффективность варфарина доказана при длительной первичной и вторичной про­филактике тромбоэмболий у больных мерцательной ­аритмией (МА), у пациентов, перенесших операцию ­протезирования клапанов сердца, при вторичной про­филактике сердечно-сосудистых эпизодов у больных, ­перенесших острый коронарный синдром, а также при ­лечении и профилактике венозных тромбозов.

Широкое применение НАКГ получили у больных МА без поражения клапанов сердца для первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта, риск которого при назначении варфарина, по данным метаанализа 6 рандомизированных исследований, снижается на 61 % [1]. При выборе тактики антитромботической терапии у конкретного больного МА необходимо учитывать наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (ТЭ), стратификация которых, а также возраст больного, положены в основу совместных рекомендаций Американского колледжа кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов (ACC / AHA / ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001) (табл. 1).

Необходимость длительной антикоагулянтной терапии у больных с искусственными клапанами сердца обусловлена высоким риском тромбоэмболических осложнений, источником которых является тромбированная поверхность протеза клапана. Назначение варфарина у данной категории больных позволяет снизить риск тромбоэмболических осложнений на 75 % [2]. При этом только установка биопротеза при отсутствии у больного других факторов риска ТЭ не требует длительной терапии НАКГ и может быть ограничена трехмесячным сроком. Во всех остальных случаях терапия антикоагулянтами должна быть пожизненной. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев соответствует уровню международного нормализированного отношения (МНО) от 2,5 до 3,5. Исключение составляет имплантация протеза аортального клапана «Saint-Jude» при условии отсутствия у больного других факторов риска ТЭ (в этом случае допустим уровень МНО 2,0–3,0).

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии представляют собой серьезную проблему. Большинство хирургических вмешательств в той или иной степени сопряжено с опасностью развития венозных тромбоэмболических осложнений, в первую очередь это большие ортопедические операции, а также общая абдоминальная и урогенитальная хирургия. В терапевтической практике любое заболевание, сопровождающееся длительной иммобилизацией больного, сопряжено с риском венозного тромбоза, частота которого увеличивается с возрастом, наличием ожирения, злокачественных новообразований, венозных тромбозов в анамнезе, варикозного расширения вен и тромбофилических состояний. Длительность лечения НАКГ (МНО 2,0–3,0) у больных, перенесших венозный тромбоз, зависит от соотношения риска повторных эпизодов и геморрагических осложнений и составляет от 3 до 6 месяцев, а в ряде случаев — продолжается пожизненно.

Еще одной точкой приложения НАКГ является антитромботическая терапия для профилактики осложнений атеро­склероза [3]. Эффективность варфарина как монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у больных, перенесших острый коронарный синдром, была продемонстрирована в исследованиях WARIS II [4], ASPECT-2 [5], APRICOT-2 [6] и OASIS-2 [7]. Однако несмотря на результаты вышеперечисленных исследований, в настоящее время назначение варфарина для рутинного применения у больных ИБС не нашло широкого клинического применения, что связано с увеличением частоты геморрагических осложнений у больных, принимающих варфарин.

На сегодняшний день лучшим способом контроля терапии непрямыми антикоагулянтами является протромбиновый тест с представлением результатов в виде ­МНО, позволяющего учесть особенности препаратов тромбо­пластина, используемых в конкретных лабораториях [8]. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. На основании многочисленных исследований (ACC / AHA / ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001) установлено, что терапевтический уровень антикоагуляции, при котором достигается оптимальное соотношение эффективности лечения и риска кровотечений, соответствует МНО = 2,0–3,5.

Тактика назначения варфарина

Терапия варфарином, как и всех НАКГ, требует назначения насыщающей дозы препарата для достижения целевого уровня МНО, после чего доза титруется для определения индивидуальной. Стартовая насыщающая доза для варфарина составляет 5–7,5 мг в сутки в один прием. На этапе подбора индивидуальной дозы варфарина МНО необходимо контролировать каждые 2–3 дня. После получения двух последовательных анализов МНО в пределах терапевтического диапазона, равного 2,0–3,0, контролировать МНО необходимо 1 раз в месяц. При необходимости коррекции дозы варфарина следующее изменение МНО необходимо провести через 1 неделю. На этапе подбора терапии необходимо контролировать анализ мочи по Нечипоренко 1 раз в 3 дня. Алгоритм насыщения варфарином представлен в табл. 2.

Следует стремиться к поддержанию МНО на уровне 2,0–3,0 у всех больных (2,5–3,5 в случае профилактики ТЭ у больных с искусственными клапанами сердца), однако более низкие значения МНО (1,8–2,5) могут быть рекомендованы для больных старше 70 лет, а также в случае возобновления терапии после эпизодов малых кровотечений.

При назначении варфарина необходимо учитывать противопоказания к НАКГ, среди достаточно большого списка которых абсолютными являются: наличие аллергии, активного кровотечения любой локализации, тромбоцитопения и геморрагический инсульт в анамнезе. Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, требующими индивидуальной оценки соотношения риска и пользы. Детальный список противопоказаний неодно­кратно упоминался авторами в предыдущих работах [9, 10] и поэтому не будет рассмотрен в данной статье.

Для обеспечения максимальной безопасности терапии варфарином после исключения противопоказаний принципиальным является поиск потенциальных источников кровотечения. В качестве скрининга рекомендуется использовать общий анализ крови для исключения анемии, анализ мочи по Нечипоренко, ультразвуковое исследование почек, анализ кала на скрытую кровь. У всех больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, а также при наличии положительного результата кала на скрытую кровь или боли в животе необходимо проводить эзофагогастродуоденоскопию. Назначение НАКГ пациентам с артериальной гипертонией возможно только после подбора гипотензивной терапии и достижения величины артериального давления, не превышающей 150/100 мм рт.ст. У лиц с инсультом и преходящим нарушением мозгового кровообращения в анамнезе целесообразно проводить компьютерную томографию, а в ряде случаев для исключения сосудистых мальформаций — магнитно-резонансную томографию головного мозга с исследованием внутримозговых сосудов [11].

Пациентам, находящимся на терапии варфарином, целесообразно выдавать памятку, которая информировала бы больных о возможных побочных эффектах препарата и поведении в случае развития кровотечения, а также содержала бы список лекарственных средств, влияющих на метаболизм варфарина. Клинически наиболее значимым является усиление антикоагулянтного действия варфарина при совместном приеме его с антибиотиками пенициллинового ряда, цефалоспоринами, нестероидными противовоспалительными средствами и антиагрегантами [12]. Пациент должен быть также информирован об усилении действия варфарина даже при однократном употреблении алкоголя; хроническое же употребление алкоголя, напротив, снижает антикоагулянтный эффект НАКГ.

Следует помнить, что пациенту, получающему варфарин, нужно избегать внутримышечных инъекций из-за возможного развития гематом. Необходимые препараты следует вводить внутривенно или назначать перорально. Подкожные инъекции при инсулинотерапии не сопровождаются гематомами и поэтому не являются ­ограничением к назначению НАКГ.

Геморрагические осложнения

Основная опасность назначения НАКГ обусловлена развитием кровотечений, частота которых, по данным крупных исследований, составляет от 9 до 26,5 %, из них больших — от 0,3 до 4,2 % в год [13, 14]. Геморрагические осложнения подразделяются на большие и малые [13]. К большим кровотечениям относят фатальные, жизнеугрожающие и серьезные. Признаки каждого типа кровотечения указаны в табл. 3.

Частота возникновения кровотечения напрямую зависит от интенсивности антикоагуляции, которую отражают значения МНО. По данным исследования SPIRIT [15], при каждом увеличении значений МНО на 0,5 единицы выше терапевтического диапазона риск геморрагического инсульта возрастает в 1,37 раза. Потенциально опасным повышением считается уровень МНО более 4,0. В связи с этим внимания врача требует любое, даже бессимптомное, повышение МНО. По нашим данным, предикто­ром геморрагических осложнений являются бессимптомное повышение МНО > 4,0 и широкий разброс его значений от измерения к измерению, что отражает нестабильность антикоагуляции и рано или поздно приводит к развитию геморрагий [10].

Наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время насыщения варфарином необходимы контроль анализов мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь.

У больных с анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих НАКГ, даже при отсутствии клинических обострений целесообразно­ один раз в год проводить эзофагогастродуоденоскопию и дважды в год — курсы противоязвенной терапии. Изменение цвета мочи у больного с нефролитиазом или хроническими заболеваниями почек требует немедленного исследования анализа мочи.

Помимо интенсивности и стабильности антикоагуляции, риск геморрагических осложнений зависит от возраста больных и длительности терапии [16]. Однако не все авторы считают возраст фактором риска геморрагических осложнений, нет также единого мнения о том, какой конкретный возраст связан с риском геморрагий. Мнение большинства исследователей может быть резюмировано следующим образом: риск кровотечений возрастает у пациентов старше 75 лет, особенно при превышении терапевтического диапазона антикоагуляции, поэтому целевые значения МНО у них должны быть снижены до 1,8–2,5.

По мнению ряда исследователей [17, 18], частота кровотечений увеличивается пропорционально длительности лечения. Однако существует и противоположная точка зрения (с которой согласны авторы), заключающаяся в том, что именно начало терапии НАКГ сопряжено с наибольшим риском геморрагических осложнений и это связано с передозировкой препарата при подборе индивидуальной дозы [19].

Тактика врача при развитии кровотечения в соответствии с международными рекомендациями [20] предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы. Следует помнить, что антидота для НАКГ не существует. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К1, назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке. Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1, так как способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К-зависимых факторов свертывания. Однако несмотря на то что в нашей стране в случае кровотечения возможно осуществить лишь отмену варфарина, это не ­означает, что мы не можем пользоваться НАКГ при наличии показаний. Наши трехлетние наблюдения свидетель­ствуют о том, что половина случаев повышений МНО не сопровождается кровотечениями и требует коррекции дозы варфарина и мониторирования МНО.

Большие геморрагические осложнения

Тактика в случае развития большого кровотечения предполагает немедленную отмену варфарина, проведение поиска и устранение источника кровотечения. Необходимо определить группу крови и резус-фактор и иметь возможность провести гемотрансфузию. Терапия варфарином может быть возобновлена, только если причина кровотечения выявлена и устранена — во всех других случаях терапия НАКГ не возобновляется. МНО в случае возобновления терапии целесообразно поддерживать на уровне 2,0–2,5. Необходимо помнить, что развитие геморрагического инсульта, гемоторакса и кровоизлияния в сетчатку глаза являются абсолютными противопоказаниями к возобновлению терапии НАКГ.

Малые геморрагические осложнения

Тактика при развитии малого геморрагического осложнения заключается в прекращении приема варфарина с возобновлением в уменьшенной дозе после прекращения кровотечения. В случае продолжения кровотечения, несмотря на отмену варфарина, необходим активный поиск причины кровотечения. По нашему мнению, у больных с рецидивирующими эпизодами малых кровотечений целевой диапазон МНО должен быть снижен до 2,0–2,5. Особенно это касается больных, у которых геморрагии развились на фоне терапевтического диапазона МНО. Однако при таких малых кровотечениях, как десневые и небольшие подкожные гематомы, отмены варфарина не требуется.

Заключение

Непрямые антикоагулянты являются незаменимыми препаратами, эффективность которых доказана для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией, после операции пересадки клапанов сердца и для длительной терапии венозных тромбозов. Краеугольным камнем безопасности терапии варфарином является патронаж больных, принимающих антикоагулянты, и обеспечение регулярного контроля МНО. В настоящее время разрабатываются новые классы антитромботических препаратов, однако их стоимость, несомненно, огра­ничит их применение в клинической практике. Поэтому варфарин продолжает оставаться эффективным и доступным препаратом для большинства пациентов нашей страны, нуждающихся в длительной антикоагулянтной терапии.

Список литературы

1. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis // Ann. Intern. Med. — 1999. — № 131. — Р. 492-501.

2. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 10.

3. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Значение антитромботической терапии для профилактики осложнений атеросклероза // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 19. — Р. 1102-1107.

4. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. et al. Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 2002. — № 347. — Р. 969-74.

5. Van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et al. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT–2 study): a randomised controlled trial // Lancet. — 2002. — № 360. — Р. 109-113.

6. Brouwer M.A., van den Bergh P.J., Aengevaeren W.R. et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial // Circulation. — 2002. — № 106 (6). — Р. 659-65.

7. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long–term, moderate–intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — № 37. — Р. 475-84.

8. Poller L. International normalized ratios (INR): the first 20 years // J. Thromb. Haemost. — 2004. — № 2. — Р. 849-860.

9. Кропачева Е.С., Панченко Е.П, Добровольский А.Б. ­и соавт. Длительная терапия непрямыми антикоагулянта­ми у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть I. Влияние 12-месячной терапии аценокумаролом на содержание D-димера, частоту тромбоза и показатели гемодинамики ушка левого предсердия // Кардиология. — 2004. — № 6. — Р 9-25.

10. Кропачева Е.С., Панченко Е.П, Добровольский А.Б. и соавт. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть II. Эффективность и безопасность 3-летней терапии // Кардиология. — 2004. — № 7. — Р. 10-16.

11. Якобсон М.Г., Кривошапкин А.Л., Штеренталь И.Ш. и соавт. Значение магнитнорезонансной томографии в диагностике сосудистых мальформаций головного мозга // Визуализация в клинике. — 1994. — № 4.

12. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range // Chest. — 2001. — № 119. — Р. 8-21.

13. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation: A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow–up Study Groop // Ann. Intern. Med. — 1993. — № 118 (7). — Р. 511-20.

14. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath. Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation // Arch. Inter. Med. — 2001. — Vol. 161, № 17, 24.

15. Gorter J.W. For the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors // Neurology. — 1999. — № 53. — Р. 1319-27.

16. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment // Chest. — 2001. — № 119. — Р. 108-121.

17. Landefeld C.S., Goldman L. Mayor bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy // Am. J. Med. — 1989. — № 87. — Р. 144-152.

18. Pengo V., Legnani C., Noventa F. et al. ISCOAT Study Group (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy). Oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and risk of bleeding. A Multicenter Inception Cohort Study // Thromb. Haemost. — 2001. — № 85 (3). — Р. 418-22.

19. Palareti G., Leali N., Coccheri S. et al. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy) // G. Ital. Cardiol. — 1997. — № 27 (3). — Р. 231-43.