Риск кровотечения при варфарине

23 октября 2018116,1 тыс.

Антагонисты витамина К и, в частности, варфарин, широко применяются для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий, для профилактики и лечения венозного тромбоэмболизма и для снижение риска тромбообразования у пациентов с протезированными клапанами сердца, причем по последнему показанию для него не существует альтернатив. Среди пациентов, у которых есть показания к назначению варфарина, нередко встречаются лица с избыточной массой тела и ожирением. Тем не менее, в этой подгруппе пациентов практически не проводилось исследований, на основании которых можно было бы говорить об оптимальных именно для этой категории больных схемах подбора доз непрямых антикоагулянтов, хотя известно, что при ожирении часто требуется более высокая доза варфарина и что достижение целевого диапазона МНО занимает больше времени. Более того, взаимосвязь между варфарином и кровотечениями у пациентов с ожирением также остается на данный момент малоизученной.

По данным небольшого одноцентрового ретроспективного исследования с длительностью наблюдения 1 год, среди пациентов на варфарине люди с ожирением имели на 84% более высокий риск развития большого кровотечения с необходимостью госпитализации, чем пациенты без ожирения. Более того, риск больших кровотечений постепенно увеличивался с ростом степени ожирения. Эти результаты были представлены в рамках постерной сессии ежегодной Научной конференции по атеросклерозу, тромбозу и сосудистой биологии/заболеваниям периферических артерий, которая проходила в Сан-Франциско (Калифорния). В рамках данной работы были проанализированы данные по 863 пациентам на варфарине, которые наблюдались в клинике антикоагуляции одного из медицинских центров Массачусетса в период с марта 2013 по апрель 2014г. Средний возраст пациентов составлял 71 год, 46,5% из них были женщинами.

Около 60% пациентов имели нормальную (ИМТ 18,524,99 кг/м2; 21% пациентов) или избыточную массу тела (ИМТ 25–29,99 кг/м2; 38%). Оставшиеся участники имели ожирение: I степени (ИМТ 30–34,99 кг/м2) — 21%, II степени (ИМТ 35–39,99 кг/м2) — 9% и III степени (ИМТ 40 кг/м2) – 11,3%.

У большинства пациентов (60,6%) оценка по шкале CHA2DS2-VASc была 4 балла, еще примерно треть имела оценку 3 балла, остальными было набрано меньшее число баллов. Немного больше четверти пациентов (28%) имели сердечную недостаточность, примерно столько же (29,6%) – сахарный диабет, у трех четвертей была артериальная гипертензия.

Соображения, по которым пациенты получали варфарин, были распределены следующим образом: у 18,3% была неклапанная фибрилляция предсердий; 11,3% были после протезирования клапана сердца механическим протезом; 26,8% перенесли тромбоз глубоких вен; и у 14% в анамнезе была ТЭЛА.

В течение 1 года, который охватывался в данном анализе, эпизоды кровотечений были у 71 пациента (8,2%). Из них у 38 пациентов (4,4%) это были большие кровотечения, которые требовали госпитализации: желудочно-кишечные кровотечения из любого источника (как с необходимостью гемотрансфузии, так и без нее), ретроперитонеальные или внутричерепные кровоизлияния, которые требовали отмены варфарина. У остальных 33 пациентов (3,8%) имели место небольшие кровотечения: носовые кровотечения, гематурия, вагинальные или кожные кровотечения. При одномерном анализе оказалось, что риск кровотечения возрастал с ростом степени ожирения.

Риск большого кровотечения у пациентов с ожирением по сравнению с лицами без ожирения*

Степени ожирения

ИМТ, кг/м2

Относительный риск (95% доверительный интервал)

30–34,99

1,30 (0,75–2,5)

0,39

35–39,99

1,85 (0,7–4,6)

0,19

III

1,93 (0,9–4,2)

0,09

*Не имеющими ожирения считались участники с ИМТ 30 кг/м2

После коррекции с учетом множественных потенциальных искажающих факторов – возраста 65 лет, латиноамериканского происхождения, пола, курения, потребления алкоголя, наличия застойной сердечной недостаточности, параллельного приема двойной антиагрегантной терапии (аспирин плюс клопидогрел) и уровня сывороточного альбумина – достоверная ассоциация между наличием ожирения (ИМТ 30 кг/м2) и увеличенным риском большого кровотечения сохранилась (относительный риск 1,84, 95% доверительный интервал, 1,33–2,55; P0,001).

Комментируя полученные данные, авторы исследования предположили, что возможное объяснение этой находки связано с тем, что пациентам с ожирением требуется более высокая доза варфарина и достижение целевого диапазона МНО занимает у них больше времени. Тем не менее, следует осознавать, что речь идет о предварительном обсервационном исследовании, в котором, возможно, не удалось учесть все потенциальные искажающие факторы, и в будущем необходимы дополнительные исследования, направленные на уточнение механизма, который лежит в основе описанного явления. Также еще предстоит выяснить, существует ли повышенный риск кровотечений у пациентов с ожирением на новых оральных антикоагулянтах. В то же время, по мнению авторов, полученную информацию уже сейчас можно использовать для определения индивидуального соотношения польза-риск при принятии решения о начале или продолжении антикоагуляции варфарином.

Источник.

Источник

Таблетки	1 таб.
варфарин натрия	2.5 мг

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.

Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.

Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 — 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.

T1/2 в среднем составляет 40 ч, в терминальной фазе — приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях Vd, T1/2 R-изомера (37-89 ч) больше, чем у S-изомера (21-43 ч).

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество — в неизмененном виде.

Лечение и профилактика тромбоза и эмболии кровеносных сосудов: острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии; послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве дополнительного средства при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная эмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой); тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Индивидуальный, в зависимости от параметров свертывания крови, реакции больного на лечение, клинической ситуации. Принимают внутрь в дозе 2-10 мг/сут.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко — некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.

Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.

Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко — трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).

Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.

Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.

При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.

Противопоказан при тяжелых заболеваниях почек.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.

Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.

В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.

При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.

Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.

Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.

Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

Источник

8 октября 2018611,4 тыс.

То, благодаря чему варфарин спасает жизнь и сохраняет здоровье, является и его недостатком. Снижая свертываемость крови, варфарин увеличивает риск кровотечений не только от бытовых травм, но и от хирургических вмешательств, которые, возможно, могут понадобиться пациентам, принимающим варфарин. Но, на самом деле, все не так страшно, как может показаться на первый взгляд.

Прикрытие гепарином при плановой хирургической операции

Для того, что минимизировать как риск кровотечений, так и риск тромбоэмболий, перед некоторыми оперативными вмешательствами пациенты переводятся с удобного для приема, но плохо управляемого варфарина на неудобный (потому как инъекционный), но хорошо управляемый гепарин. После отмены варфарина МНО приходит в норму за 3-6 дней. Следует заметить, что норма в данном случае понятие относительное: при небольших вмешательствах достаточно достижения МНО 1,5 при вмешательствах, предполагающих средний уровень кровопотери не более 1,3, при больших операциях нужно дождаться нормального МНО (0,85-1,15). Все это время профилактика тромбоэмболий проводится гепарином. Опять же, в зависимости от вмешательства и от вида, гепарин отменяется за 6-12-24 часов до операции. После операции, когда врачи уверены что риск послеоперационного кровотечения сведен к минимуму, вновь начинаются инъекции гепарина одновременно с приемом варфарина. По достижении целевого МНО гепарин отменяется. Вот так выглядит подготовка к операции у пациентов принимающих варфарин:

Экстракция (удаление) и лечение зубов

Данное вмешательство не требует какой-либо подготовки. Отмена варфарина не требуется. Необходимо убедиться в том, что значение МНО не превышает терапевтический диапазон. В случае кровоточивости можно использовать 5% водный раствор аминокапроновой кислоты для полоскания полости рта до 4 раз в день в течение одного-двух дней. Следует избегать приема аспирина, других нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов ЦОГ-2. Отмена варфарина без прикрытия гепарином для удаления зуба влечет за собой ~1% риск тромбоэмболических осложнений.

Эндоскопические вмешательства

При предполагаемом эндоскопическом вмешательстве врач оценивает два параметра: риск кровотечений от процедуры и риск тромбоэмболических осложнений, в связи с которыми пациент принимает варфарин. Примеры процедур высокого риска кровотечений:

Полипэктомия или эндоскопическая резекция
Коагуляция или иное тепловое воздействие на ткань
Эндоскопическая сфинктеротомия
Дилатация (расширение) стриктур (сужений)
Эндоскопическая гастростомия
Эндоскопическая биопсия паренхиматозных органов

Примеры процедур низкого риска кровотечений:

Диагностические гастродуаденоскопия, рекотороманоскопия, колоноскопия (с биопсией или без)
Ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ)
Стентирование желчных путей без сфинктеротомии

Состояния и заболевания с высоким риском тромбоэмболий:

Фибрилляция предсердий, связанная с пороком сердца (в том числе после протезирования митрального клапана)
Фибрилляция предсердий, связанная с застойной сердечной недостаточностью или фракцией выброса левого желудочка 35 процентов
Фибрилляция предсердий, с тромбоэмболическими событиями в анамнезе
Фибрилляция предсердий, связанная с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, или возраст 75 лет
Механические клапаны в митральной позиции
Механические клапаны у пациентов, с тромбоэмболическими событиями в анамнезе
Коронарное стентирование в течение одного года
Острый коронарный синдром
Чрезкожное вмешательство на коронарных артериях без стентирования (баллонная ангиопластика)

Состояния и заболевания с низким риском тромбоэмболий:

Тромбоз глубоких вен
Хроническая или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, которая не связана с пороком сердца
Биопротезы клапанов
Механические клапаны в аортальной позиции

Соотнося риск кровотечений от процедуры и риск тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, врач порекомендует соответствующую тактику действий. Если процедура соотносится с низким риском кровотечений, то отмены варфарина она не требуется. При высоком риске кровотечений, подготовка проводится под прикрытием гепарина.

Экстренное хирургическое вмешательство

Если у пациента возникла ситуация, требующая экстренного хирургического вмешательства, то основная задача врачей — нейтрализовать действие варфарина. Для этого используются препараты витамина К (в РФ не зарегистрированы препараты витамина К, использование провитамина К, викасола, для данных целей не оправдано) и свежезамороженная плазма. После нейтрализации варфарина проводится экстренное хирургическое вмешательство.

Источник