Профилактика желудочных кровотечений при приеме нпвп

Обезболивающие препараты могут пагубно влиять на состояние желудочно-кишечного тракта, потому следует заранее продумать, как защитить желудок при приеме нестероидных препаратов для предотвращения болезней ЖКТ.

Важно понимать, что действия предпринимать только после консультации врача.

Что такое НПВС?

НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты, направленные на устранение симптомов острых и хронических патологий. Они проявляют обезболивающее действие, снимают воспаление и повышенную температуру. Механизмы действия препаратов этой группы направлены на снижение синтеза циклооксигеназы, запускающей защитные механизмы в ответ на патологические процессы. Ингибирование синтеза циклооксигеназы влечет подавление синтеза простагландинов – важнейших продуктов процесса воспаления.

Наиболее известный представитель – ацетилсалициловая кислота или аспирин. Широко применяется ибупрофен, анальгин, мовиксикам, кеторолак. Препараты группы НПВС эффективны при болевом синдроме средней и слабой интенсивности.

НПВП классифицируют как селективные и неселективные. К первой группе относятся препараты, блокирующие в большей мере циклооксигеназу-2. Неселективные блокируют обе формы ЦОГ, оказывая выраженное системное действие. Более безопасными для пищеварительного тракта являются селективные НПВП.

Механизмы негативного воздействия

Выделяют несколько механизмов развития НПВП-гастропатии:

• ингибирование синтеза фермента циклооксигеназы;
• прямое токсическое действие;
• системное токсическое действие.

Главное значение имеет именно первый механизм. В результате ингибирования синтеза защитных простагландинов уменьшается выработка циклооксигеназы. Простагландины, блокирующиеся НПВП, регулируют секрецию бикарбонатов и местный кровоток. Бикарбонаты, содержащиеся в желудочной слизи и вырабатываемые местными железами, защищают слизистые оболочки желудка от раздражающего воздействия соляной кислоты и химических веществ, проникающих в ЖКТ.

Симптомы поражения ЖКТ на фоне приема НПВП

Клинические проявления гастрита на фоне лечения нестероидными средствами различаются у разных пациентов. В половине случаев заболевание протекает без каких-либо симптомов. Диагностировать гастропатию удается только на стадии развития осложнений.

Отмечаются такие симптомы:

• ощущение тяжести в животе;
• тошнота;
• болезненность в эпигастральной области;
• плохой аппетит;
• метеоризм.

Возможные осложнения

НПВС-гастропатия опасна именно осложнениями. Наиболее частое осложнение – прободение язвы и внутреннее кровотечение. При отсутствии экстренной медицинской помощи такое состояние опасно геморрагическим шоком и летальным исходом.

Во время прободения язвы содержимое желудка попадает в брюшную полость с развитием перитонита. Во время перитонита токсины проникают в общий кровоток с формированием интоксикации. Длительный перитонит чреват заражением крови.

Как защитить желудок?

Слизистая оболочка, лишенная бикарбонатов и слизи, подвержена токсическому влиянию химических препаратов. Потому для предотвращения осложнений и развития НПВП-гастропатии необходимо следовать таким правилам:

• отказаться от алкоголя и курения, пагубно влияющих на гастродуоденальную оболочку;
• принимать таблетки во время еды, запивая стаканом воды;
• не увеличивать дозировку самостоятельно;
• не принимать препараты дольше двух недель.

Средства для защиты слизистой оболочки

Чтоб защитить желудок при приеме НПВС, необходимо дополнительно принимать препараты, стимулирующие защитные механизмы слизистых оболочек желудка и верхних отделов кишечника. К таким препаратам относятся:

• Целекоксиб;
• Целебрекс;
• Омепразол;
• Омез;
• Ранитидин;
• Циметидин;
• Фамотидин.

Эти препараты блокируют гистаминовые рецепторы эпителиального слоя слизистой оболочки желудка и снижают проходимость соляной кислоты. Обычно применяются для лечения заболеваний пищеварительного тракта с повышенной кислотностью.

Профилактика гастропатии

Для профилактики медикаментозной гастропатии необходимо принимать обезболивающие средства только по назначению врача и строго в назначенных им дозировках. На время терапии нужно отказаться от пищи, раздражающей слизистые оболочки желудка: острых, жирных блюд, фаст-фуда, крепких напитков. Не рекомендуется употребление очень горячей или холодной еды.

Дополнительный прием протективных препаратов позволит защитить желудок при приеме НПВС. Среди народных методов рекомендуется употребление сока алоэ натощак с водой или медом, липовый мед и прополис. Предварительно все методы необходимо обсудить с лечащим врачом.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется сочетание нестероидных противовоспалительных средств со следующими группами препаратов:

• производные сульфонилмочевины;
• непрямые антикоагулянты;
• дигоксин, аминогликозиды;
• метотрексат, фенитоин;
• препараты лития;
• бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ;
• триамтерен.

Перед применением любых дополнительных средств необходимо проконсультироваться с лечащим врачом для предотвращения побочных реакций и тяжелых состояний.

Действия при передозировке

Симптомы передозировки противовоспалительными препаратами проявляются в тошноте, рвоте, дрожании конечностей. Возможен черный стул, рвота кровью, помутнение сознание. В случае сильной рвоты с кровью и потери сознания необходимо срочно обратиться за медицинской помощью.

При бессимптомной передозировке применяют активированный уголь. В остальных случаях лечение подбирают симптоматическое.

Отзывы врачей и пациентов

«Нестероидные противовоспалительные средства – сильный инструмент в руках врача, помогающий облегчить состояние пациента быстро и легко. Но только грамотный подход поможет не навредить при этом пищеварительной системе. Если врач утверждает, что защита не нужна, лучше выбрать другого врача.»

Анатолий Федорович, терапевт, г. Комсомольск-на-Амуре

«НПВП помогают быстро устранить боль и процесс воспаления – лучшее решение при остеохондрозе и артрозе.

Но я назначаю их только в случаях острых болей на короткий срок – до пяти дней. Этого достаточно для снятия обострения и предотвращения поражений ЖКТ.»

Анна Николаевна, вертебролог, г. Москва

«При постоянных болях в спине помогают только НПВС и я уже, к сожалению, пришла к гастриту и язве. Залечиваем другими лекарствами, уже для желудка, пока помогает. И это при том, что мне еще нет тридцати, просто вовремя меня не предупредили об опасности бесконтрольного приема обезболивающего – я пила их дольше, чем было прописано.»

Виктория, г. Вологда

«После операции на гайморовой пазухе сильно болела половина лица. Уколы ставить банально некуда уже было, попросила прописать мне обезболивающие в таблетках. Принимала Дексалгин по такой схеме: поесть, через полчаса выпить Омез, еще через полчаса – Дексалгин. Желудок остался в норме.»

Валерия, г. Нижний Новгород

    В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) активно используются в клинической практике и повседневной жизни при широком круге заболеваний и входят в арсенал врачей разных специальностей. Ежедневно в мире свыше 30 млн человек употребляют НПВП как обезболивающие, противовоспалительные и антиагрегантные средства. В конце прошлого и начале нынешнего столетия отмечается тенденция к увеличению потребления НПВП в 2–3 раза каждые 10 лет. В течение года число принимающих НПВП составляет более 300 млн человек, при этом лишь 1/3 из них принимают НПВП по назначению врача [1, 2]. Следствием такого бесконтрольного приема оказывается высокая частота возникновения гастроинтестинальных нежелательных явлений, спектр которых достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв [3]. Так, при использовании НПВП более 6 нед. гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов [4]. У 30–40% пациентов, длительно принимающих НПВП, развиваются симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии. У 1/2 пациентов с симптомами диспепсии, связанной с приемом НПВП, при эндоскопическом исследовании обнаруживаются эрозии и геморрагии, а у каждого четвертого – пятого – язвы. У больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается в 1,3–1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные (ЖК) осложнения в качестве одной из частых причин смерти при этом заболевании [5]. Согласно проведенным G. Singh расчетам, ежегодно в США прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей вследствие опасных осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом НПВП [6].
    Кроме того, прием НПВП рассматривается и как независимый фактор риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). У лиц, принимающих НПВП не реже 1 раза в неделю, чаще присутствуют симптомы ГЭРБ, чем у лиц, не принимающих НПВП или принимающих эти препараты реже 1 раза в неделю [7]. Е.А. Каратеев и соавт. провели работу по изучению частоты синдрома поражения пищевода у больных с ревматическими заболеваниями, получающих лечение НПВП, и по определению факторов риска развития данной патологии. Проведен ретроспективный анализ результатов эзофагогастродуоденоскопии у 5608 больных ревматическими заболеваниями, не менее 1 мес. принимавших НПВП [8]. В результате этого было установлено, что клинические проявления, связанные с наличием патологии пищевода (изжога, отрыжка, загрудинные боли и дисфагия), отмечались у 35,0% больных, тогда как органическое поражение пищевода – эрозивный эзофагит встречался только у 2,2% больных. Кроме того, в 12,6% случаев выявлялись язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), что подтверждает более высокий риск развития НПВП-гастропатии, чем НПВП-эзофагопатии, у данной категории пациентов.

    Клинические варианты НПВП-гастропатии

    НПВП-индуцированная гастропатия может протекать в нескольких клинических формах: в виде субъективных симптомов со стороны ЖКТ (желудочной диспепсии), гастрита, эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки желудка и ДПК, в т. ч. острых язв, кровотечений из эрозий и язв желудка и ДПК, реже – перфорации язв. 
    Среди больных, регулярно принимающих НПВП, диспепсия возникает у 20–40%, при этом около 10% больных прерывают прием НПВП из-за развития неприятных симптомов со стороны ЖКТ [9]. В отличие от НПВП-гастропатии, патогенез диспепсии в большей степени связан с контактным действием НПВП. Эти препараты оказывают местное негативное влияние на мембраны эпителиоцитов, приводящее к обратной диффузии ионов водорода в слизистую оболочку, с последующим снижением рН в подслизистом слое, стимулирующим болевые рецепторы. Определенное значение в патогенезе диспепсии имеет способность НПВП ускорять или замедлять моторику ЖКТ. Диспепсию способны вызывать все НПВП, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), однако на фоне приема селективных НПВП она возникает реже, чем при приеме неселективных НПВП. Это осложнение чаще отмечают у лиц с наличием язвы в анамнезе и лиц, принимающих высокие дозы НПВП [7].
    Практически в 100% случаев прием НПВП приводит к развитию эндоскопических признаков острого гастрита в течение 1 нед. после начала лечения (Дроздов В.Н., 2005). [10]. К основным симптомам НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК относятся: эпигастральная боль, ощущение дискомфорта в эпигастрии, изжога, потеря аппетита, тошнота, дискомфорт в животе, диарея [11, 12]. Между тем очень часто при НПВП-гастропатиях отсутствует субъективная симптоматика, т. е. наличие в 70% случаев так называемых «немых язв», которые могут манифестировать перфорацией или тяжелым гастродуоденальным кровотечением. Отсутствие симптоматики у больных с НПВП-индуцированными поражениями ЖКТ обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов – медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием проявлений, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика со стороны ЖКТ [13]. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным своевременным и точным методом диагностики НПВП-гастропатии. Дифференциально-диагностические критерии язвенной болезни и НПВП-гастропатии представлены в таблице 1 [7].

    Кроме того, в отличие от классической язвенной болезни, к характерным особенностям НПВП-гастропатии относят рецидивирующий характер течения; дебют клинической (или часто только эндоскопической картины), в основном в первые 1–3 мес. от начала приема НПВП; внезапное развитие поражения ЖКТ, которое может быть спрогнозировано только по совокупности факторов риска.
    Механизмы возникновения данных побочных эффектов общеизвестны и обусловлены ульцерогенным действием НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. При этом независимо от локализации эрозивно-язвенного поражения возможны два варианта влияния препарата. Первый – непосредственное повреждение слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении АСК и ее производных, как указывалось выше). Второй – повреждение, связанное с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Кроме того, возможно повторное попадание активных метаболитов НПВП с желчью в результате печеночной экскреции в ДПК и желудок при дуоденогастральном рефлюксе.
    Именно ингибирование ЦОГ-2-индуктивной изоформы (которая в норме в большинстве тканей отсутствует) рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической и антипиретической активности. Это связано с тем, что ее экспрессия и активность проявляются локально под действием воспалительных стимулов (митогены, цитокины, фактор роста), приводя к повышению уровня провоспалительных веществ как в месте воспаления, так и системно после контакта с инфекцией. Ингибирование конститутивной изоформы ЦОГ-1 создает дефицит простациклина І2, ухудшая кровоток в стенке желудка, а снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии и способствует ульцерогенезу [7, 13]. Закономерность развития неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного приема НПВП, отмечается во всех отделах ЖКТ, но чаще всего выражена в участках гастродуоденальной зоны и прежде всего в антральном отделе желудка, где более высокая плотность рецепторов простагландинов.

    Факторы риска развития повреждений  слизистой оболочки ЖКТ 

    Возможно ли прогнозировать развитие НПВП-индуцированной гастропатии? Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих эти лекарственные средства. Объяснение данного феномена связано с наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ, ведущими из которых являются: 
    – возраст старше 65 лет; 
    –  язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе; 
    – высокие дозы НПВП; 
    –  одновременный прием нескольких НПВП или НПВП с АСК или другим антиагрегантом;
    –  сопутствующая терапия глюкокортикостероидными гормонами; 
    –  продолжительность терапии; заболевание, требующее длительного приема НПВП; 
    – наличие Helicobacter pylori; 
    – женский пол [14–16].
    При этом при стратификации факторов риска пациентов можно разделить на 3 группы: 
    1) высокого риска – имеющие осложнения язвенной болезни в анамнезе, особенно недавние, а также 3 и более факторов риска; 
    2) среднего/умеренного риска – 1–2 фактора риска; 
    3) низкого риска – отсутствие факторов риска [12, 17].
    Американская коллегия гастроэнтерологов (ACG (American College of Gastroenterology)) к факторам риска дополнительно относит: начальный период приема НПВП (первые 1–2 нед.); прием препаратов натощак (до еды); употребление алкоголя, курение, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Американская ревматологическая ассоциация в свою очередь создала специальную формулу для расчета риска развития кровотечений у пациентов с РА, получающих НПВП (табл. 2) [18].

    Длительное время в развитии НПВП-гастропатии неоднозначно трактовалась возможная роль инфекции Helicobacter pylori. Согласно данным метаанализа рандомизированных исследований, а также Маастрихтскому соглашению IV, инфекция H. pylori и прием НПВП признаны независимыми факторами риска развития гастродуоденальных язв и язвенных кровотечений [19]. При этом риск развития гастродуоденальной язвы при сочетанном влиянии НПВП и H. pylori возрастает в 61,1 раза, а риск развития язвенных кровотечений – в 6,13 раза по сравнению с изолированным влиянием (4,85 и 1,79 раза соответственно) [20]. В настоящее время в отношении инфекции H. pylori и приема НПВП были приняты следующие международные утверждения и рекомендации [21]:
    1. Инфекция H. pylori ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
    2. Эрадикация снижает риск развития осложненных или неосложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.
    3. Эрадикация H. pylori оказывает благоприятное воздействие перед началом приема НПВП. Эрадикация абсолютно показана пациентам с язвенной болезнью в анамнезе.
    4. Эрадикация H. pylori не снижает частоту возникновения язв желудка и ДПК у пациентов, уже принимающих НПВП в течение длительного времени. В этом случае, помимо эрадикации, показан длительный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП).
    5. Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим АСК, показано проведение тестов на H. pylori. По результатам долгосрочного наблюдения после эрадикации частота язвенных кровотечений у таких пациентов низкая даже при отсутствии гастропротективного лечения.
    В свою очередь в 2009 г. было опубликовано Канадское национальное руководство по профилактике НПВП-гастропатии, включившее последние достижения в этой области и положения международных согласительных документов [22, 23]. Ряд положений и алгоритм профилактики гастропатии, предложенные консенсусом, представлены ниже:
    • традиционные НПВП и АСК увеличивают частоту кровотечений и других осложнений со стороны ЖКТ. Увеличение частоты ЖК осложнений наблюдается при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, но реже, чем при приеме традиционных. Риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает, если пациенту, получающему традиционный НПВП или селективный ингибитор ЦОГ-2, назначить АСК. При    дополнительном назначении к АСК клопидогрела риск ЖКК возрастает;
    • в случае использования НПВП и/или АСК риск ЖКК возрастает при наличии у пациентов инфекции H. pylori;
    • НПВП и АСК повышают частоту клинических жалоб, характерных для патологии верхних отделов ЖКТ;
    • назначение пациентам с предшествующим язвенным кровотечением селективных ингибиторов ЦОГ-2 или добавление к традиционному НПВП ИПП не исключают возможности повторного кровотечения. Однако риск кровотечения при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 вместе с ИПП значительно ниже, чем при применении одного с ЦОГ-2;
    • ИПП уменьшают клинические проявления НПВП-гастропатий;
    • эрадикация H. pyloriуменьшает риск верхних ЖК осложнений у больных, уже принимающих АСК. Вместе с тем при наличии ЖК риска только эрадикации H. pylori недостаточно для профилактики НПВП-гастропатии: необходимо использовать еще и ИПП.   

    Лечение и профилактика НПВП-гастропатий

    При появлении побочных эффектов от приема НПВП в первую очередь необходимо пересмотреть показания к их использованию, а при невозможности отмены лекарства – уменьшить его дозу либо назначить препарат с наименьшим числом побочных эффектов (селективные НПВП). Однако необходимо помнить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 при наличии двух и более факторов риска в той же степени, что и неселективные, вызывают грозные побочные эффекты [24]. Так, по данным британских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [25]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некоторых из селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [26]. Также имеются работы, в которых было показано присутствие ЦОГ-2 в некоторых тканях (головной и спинной мозг, почки, костная ткань) в качестве «конститутивной» изоформы [27]. Данные J.L. Wallace et al. свидетельствуют о том, что фермент ЦОГ-2 может быть необходим для защиты желудка, а ЦОГ-1 – принимать участие в развитии воспаления, особенно на ранних стадиях [28]. 
    Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), для профилактики НПВП-гастропатий необходимо оценить риск возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (табл. 3).

    Клинические особенности НПВП-гастропатий, а именно клиническая картина с минимальным количеством жалоб, чаще диспепсического характера, невыраженность или полное отсутствие сигнального болевого синдрома за счет анальгетического действия НПВП; наличие медикаментозной нагрузки, связанной с лечением основного заболевания (НПВП или НПВП в комбинации с препаратами других групп), заставляют врача более тщательно выбирать как профилактические, так и лечебные средства при возникновении диспепсии или эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. С учетом исследований последних лет всем этим требованиям отвечают ИПП. 
    При выборе ИПП у пациента с сочетанной (ревматической, кардиологической и неврологической) патологией большую роль играют особенности лекарственного взаимодействия антисекреторных препаратов. Важное значение придается воздействию на изофермент печени CYP2С19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. Показано, что омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина, клопидогрела [29]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфотрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем других ИПП [30]. Данный факт позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП, отдавать ему преимущество в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, при этом быть уверенным в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов.
    Кроме того, важна рН-селективность ИПП, низкое значение которой обсуждается в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП, т. к. протонные помпы (Н+/К+- или Н+/Na+-АТФазы) помимо париетальных клеток выявлены в клетках других органов и тканей: в эпителии кишечника и желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах), остеокластах и др. [31]. Из этого следует, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки существует теоретическая возможность их воздействия на все эти структуры. Из известных ИПП пантопразол является наиболее рН-селективным, а рабепразол – наименее рН-селективным ИПП [32]. Клиническое значение данного обстоятельства трудно переоценить, поскольку блокада протонных помп, расположенных вне обкладочных клеток главных желудочных желез, может вызывать серьезные осложнения при длительном приеме препарата. Например, торможение активности нейтрофилов может приводить к увеличению заболеваемости пневмониями, а нарушение созревания остеокластов – к высокому риску перелома шейки бедра, что особенно важно для полиморбидных пациентов пожилого возраста, длительно принимающих неселективные ИПП.
    Единственным представителем оригинального пантопразола, представленного в России, является препарат Контролок. Данный препарат соответствует всем требованиям надлежащей клинической (GCP) и надлежащей производственной практики (GMP), обладает высокой клинической эффективностью и отвечает всем требованиям безопасности применения. Поскольку среди полиморбидных пациентов, использующих в терапии лекарства с раздражающим и повреждающим действием на слизистую верхних отделов ЖКТ, большую часть составляют больные старших возрастных групп, требующие медикаментозной терапии, важно правильно выбрать препарат для профилактики и лечения последствий ульцерогенного влияния лекарственной терапии либо для ?