Кровотечение при гормонозаместительной терапии
Я. З. Зайдиева, д. м. н., профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИИАГ
Последние рекомендации 2013–2014 г. доказали и регламентируют, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) – это основное лечебное средство для женщин в этом отрезке времени. Основными показаниями являются лечение вазомоторных состояний, профилактика и лечение остеопороза и других заболеваний, с которыми сталкиваются женщины менопаузального возраста. На первом месте среди причин отказа женщин от уже начавшейся МГТ стоят так называемые аномальные маточные кровотечения, которые могут возникать при различных комбинациях МГТ.
Циклический режим МГТ назначается женщинам в период менопаузального перехода или перименопаузы с интактной маткой. В конце месяца, будь то 21-дневный или 28-дневный режим, обязательным является закономерное менструальноподобное кровотечение не более 5 дней. Однако на фоне циклического режима МГТ в некоторых случаях могут появляться аномальные маточные кровотечения, которые проявляются в виде обильных длительных кровяных выделений из половых путей в дни ожидаемой менструальноподобной реакции, как правило, это обусловлено, прежде всего, гестагенным компонентом, нехваткой дозы гестагена в данном цикле; или ациклические межменструальные кровянистые выделения, независимые от дней закономерного менструального кровотечения. Что касается непрерывного комбинированного режима МГТ – это препарат, который предназначен для женщин в постменопаузе и не вызывает никаких ежемесячных менструальноподобных кровотечений, слизистая оболочка матки на фоне приема этого режима МГТ остается в том атрофичном состоянии, в котором она должна находиться в этом возрасте. Но на фоне этого режима чаще, чем на фоне циклического режима, наблюдаются аномальные скудные, хаотичные выделения в течение первых шести месяцев. Причинами аномальных маточных кровотечений могут быть атрофические изменения слизистой оболочки матки, снижение биоактивности препаратов, например, при заболеваниях желудочно-печеночного комплекса, гормональном дисбалансе и хрупкости сосудов эндометрия.
Аномальными при назначении комбинированного режима являются:
– кровотечения после длительного периода аменореи;
– кровотечения, которые продолжаются более 6–8 месяцев во время использования непрерывного комбинированного режима.
Причинами аномального маточного кровотечения может быть органическая патология, которая не была диагностирована до назначения МГТ. К сожалению, многие женщины начинают прием МГТ, не посоветовавшись с врачом-гинекологом, не пройдя должного медицинского обследования, а просто следуя рекомендациям подруг, соседей и т. д. В этом случае частыми причинами аномального маточного кровотечения являются аденомиоз, субмукозная миома, полипы эндометрия, эндометрит (атрофия), гиперплазия и рак эндометрия.
Второй значимой причиной аномального маточного кровотечения, при исключении органической патологии, является гормональный дисбаланс. Существуют два типа гормонального дисбаланса:
– «эстрогенные» кровотечения прорыва – в результате относительной гиперэстрогении (циклический режим МГТ);
– «прогестиновый» тип кровотечения (непрерывный комбинированный режим МГТ).
Огромную роль в патогенезе аномальных маточных кровотечений играют факторы локальной патологии эндометрия:
– разрыв капилляров (хрупкость, аномалия) в результате воспалительных процессов (хронический эндометрит) или механических факторов (компрессия – в случае миомы, полипов);
– первичные нарушения ангиогенеза (аномалии сосудистой структуры и функции) при гормональном дисбалансе.
Локальные причины маточных кровотечений на фоне МГТ
Продолжительность и величина кровопотери могут быть обусловлены недостаточной вазоконстрикцией сосудов, нарушениями в системе локального гемостаза, нарушениями процессов регенерации эндометрия, неполноценной десквамацией морфологически неизмененного эндометрия.
Локальными причинами маточных кровотечений на фоне МГТ могут быть нарушение синтеза простагландинов, анатомические особенности сосудов, локальные нарушения системы гемостаза, нарушение регуляции ангиогенеза, нарушение процесса апоптоза.
К возможным механизмам кровянистых выделений из половых путей на фоне гормональной терапии сегодня также отнесены такие факторы, как изменение соотношения про- и антиангиогенных факторов сосудистого эндотелиального фактора роста и тромбоспондина-1, повреждения металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, изменения тканевого фактора – медиатора гемостаза в эндометрии, повышение уровня лейкоцитов в эндометрии с преобладанием естественных киллерных клеток.
На фоне непрерывного комбинированного режима МГТ «защита эндометрия» достигается ежедневным приемом гестагенов в дозах, достаточных для подавления митоза в железах, но не настолько высоких, чтобы вызвать секреторные преобразования и в железах, и в строме одновременно. В этих условиях эндометрий поддерживается в неактивном состоянии с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея.
Частота аномальных маточных кровотечений зависит от дозы эстрогенного и гестагенного компонента в том или ином препарате. На фоне комбинированного непрерывного режима гормонотерапии у женщин в постменопаузе могут возникать «кровотечения прорыва» (от 10 до 70 %), на фоне стандартных доз гормонов – 40–45 %, на фоне низких доз – 10–15 % и менее 10% на фоне микродоз. Эпизоды кровотечения, возникающие в первые месяцы приема МГТ в комбинированном непрерывном режиме, чаще всего обусловлены адаптацией эндометрия, а не его патологией.
В таблице 1 показаны недавно опубликованные результаты многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований «Оценка эффективности и безопасности эндометрия на фоне МГТ (эстрадиол, дидрогестерон 1/10 и 2/10)».
В таблице 2 представлены результаты исследований 2013 г. «Оценка безопасности эндометрия по данным биопсии (17β-Е + Д 1/5) (Maturitas 2013).
Риск развития гиперпластических процессов эндометрия и рака половых органов на фоне МГТ
У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами повышается от 15 до 50 % в зависимости от дозы и пути введения препарата. В 2003–2006 гг. было проведено исследование WHI (рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование «Инициатива во имя здоровья женщины»), в котором установлено, что относительный риск развития рака эндометрия в группе женщин, получавших непрерывный режим гормональной терапии, составил 0,83 (95 % ДИ 0,47–1,47) и был сравним с группой, получавшей плацебо. Cochrane-мета-анализ также показал, что различий в случаях возникновения рака и гиперплазии эндометрия в группах женщин, получавших непрерывный комбинированный режим гормонотерапии и плацебо, не выявлено. В 2014 г. в журнале Maturitas был опубликован мета-анализ Cochrane review, целью которого являлось определение наименьших доз эстрогенов и прогестагенов в комбинированных препаратах, при которых риск развития гиперплазии эндометрия не превышал бы значения в группе плацебо. Было проанализировано 46 клинических исследований с участием 39 409 женщин в постменопаузе или с овариэктомией, которые получали МГТ в течение не менее 1 года. Оценка эффективности и безопасности препарата была подтверждена результатами ультразвукового исследования гениталий и биопсии эндометрия при М-«эхо» ≥5 мм. Также были представлены данные сравнительного анализа групп, получавших монотерапию эстрогенами и плацебо, которые показали:
– риск гиперплазии эндометрия зависит от дозы и длительности приема;
– в течение 1 года риск незначительный;
– через 2–3 года при приеме средних доз (1,5 мг Е) OR – 11,86 и высоких (2 мг эстрадиола) OR – 13,06;
– не выявлено разницы в частоте кровотечений при приеме низких и средних доз эстрогенов в сравнении с плацебо;
– частота кровотечений выше при приеме высоких доз по сравнению с плацебо.
Сравнительный анализ комбинированной МГТ (эстроген + прогестаген) и монотерапии (эстроген) показал, что у женщин с интактной маткой добавление прогестагена к эстрогену при любом режиме снижает риск развития гиперплазии, при обязательном условии добавления прогестагена в циклическом режиме не менее 10 дней.
В течение 2–3 лет приема циклического или непрерывного режима МГТ в сравнение с плацебо достоверной разницы повышения риска гиперплазии и рака эндометрия не выявлено.
Сравнение непрерывного режима с циклическим показало отсутствие увеличения риска развития гиперплазии и рака эндометрия при любом режиме МГТ при лечении до 3 лет. При лечении свыше 3 лет риск несколько повышается при циклическом режиме. На фоне непрерывного режима сравнительный анализ разных препаратов непрерывного режима выявил очень низкий риск развития гиперплазии и рака эндометрия. В двух исследованиях не выявлено риска рака эндометрия в течение 1 года МГТ.
Резюме Cochrane review (Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia: A Cochrane review summary Maturitas 2014, V77, p. 4–6):
– риск гиперплазии и рака эндометрия возрастает у женщин с маткой на фоне монотерапии эстрогенами;
– женщинам с маткой рекомендуется комбинированная (эстроген + прогестаген) МГТ;
– рекомендуется использование препаратов с минимальной дозой гормонов;
– риск гиперплазии эндометрия повышается после 3 лет приема циклического режима (зависит от типа гестагена);
– на фоне непрерывного режима не выявлено риска развития гиперплазии и рака эндометрия.
В 2013 г. были опубликованы рекомендации (T. J. de Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy CLIMACTERIC 2013; V16: 203–204), согласно которым:
– монотерапия эстрогенами связана с повышением риска гиперплазии и рака эндометрия, которое зависит от продолжительности и лечения и дозы;
– данный повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения терапии;
– прогестагены предотвращают пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами;
– для защиты эндометрия нужны адекватные дозы и продолжительность приема прогестагена;
– длительное применение последовательного комбинированного режима МГТ может повысить риск гиперплазии и рака эндометрия, особенно это касается режимов с длительными циклами;
– применение непрерывных комбинированных режимов терапии связано с более низким риском рака эндометрия по сравнению с таковым без лечения;
– в исследованиях WHI и MWS не было отмечено изменения риска рака эндометрия при применении непрерывных комбинированных режимов;
– новые низкодозированные режимы МГТ оказывают меньшее стимулирующее воздействие на эндометрий и характеризуются менее выраженными кровянистыми выделениями;
– внутриматочная система с прогестагеном является логичным путем введения и обеспечивает эффективное подавление эндометрия, но ее амбулаторное введение у женщин в постменопаузе может быть проблематичным;
– после лечения рака эндометрия применение МГТ обычно не рекомендуется, хотя данные по этому вопросу ограничены;
– ожирение повышает риск развития патологии эндометрия.
МГТ и рецидив рака эндометрия
Исследования у женщин, использующих МГТ после лечения рака, не показали повышения риска рецидива или снижения выживаемости после оперативного лечения. В большинстве этих исследований участвовали пациентки на ранних стадиях заболевания, поэтому результаты могут отличаться у женщин с распространенным раком, где могут быть своевременно не выявленные метастазы. Эндометриальные саркомы эстроген-чувствительны и должны рассматриваться как противопоказание к МГТ.
Рак яичников
WHI является единственным рандомизированным контролируемым исследованием, изучавшим влияние МГТ на риск развития рака яичников. У женщин, получавших комбинированную МГТ, увеличение риска не выявлено. Долгосрочная монотерапия эстрогеном может быть связана с небольшим относительным риском возникновения рака яичников (0,7 на 1000 женщин за 5 лет исследования), в то время как на фоне комбинированного режима МГТ риск достоверно ниже или отсутствует. Длительное использование МГТ (≥8 лет) может повышать риск развития рака яичников, причем при монотерапии эстрогенами у женщин с маткой риск выше. Женщинам, оперированным по поводу рака яичников (кроме гранулезоклеточной опухоли), МГТ не противопоказана.
Рак шейки матки
Когортные исследования не выявили увеличения риска рака шейки матки на фоне МГТ. Результаты WHI так же не выявили риска развития рака шейки матки на фоне МГТ.Несмотрянато,что в исследованиях была показана взаимосвязь между использованием комбинированных оральных контрацептивов и раком шейки матки, нет никакой связи между раком шейки матки и МГТ. МГТ не противопоказана после лечения плоскоклеточного рака шейки матки или аденокарциномы шейки матки.
Источник
Беру на себя смелость описать преимущества и страхи перед назначением гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Уверяю вас – будет интересно!
Менопауза, как утверждает современная наука, это не здоровье, это болезнь. Характерными специфическими проявлениями для неё являются вазомоторная нестабильность (приливы), психологические и психосоматические расстройства (депрессия, тревожность и др.), урогенитальные симптомы -сухость слизистых, болезненное мочеиспускание и ноктурия — «ночные хождения в туалет». Долговременные последствия: ССЗ (сердечно-сосудистые заболевания), остеопороз (снижение плотности костной ткани и переломы), остеоартроз и болезнь Альцгеймера (слабоумие). А так же сахарный диабет и ожирение.
ГЗТ у женщин сложнее и многограннее, чем у мужчин. Если мужчине нужен для замещения только тестостерон, то женщине и эстрогены, и прогестерон, и тестостерон, а иногда и тироксин.
При ГЗТ используются меньшие дозы гормонов, чем в препаратах гормональной контрацепции. Препараты ГЗТ не обладают контрацептивными свойствами.
Все приведённые ниже материалы основаны на результатах крупномасштабного клинического исследования ГЗТ у женщин: Womens Health Initiative (WHI) и опубликованы в 2012 году в консенсусе по гормонозаместительноной терапии НИИ Акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова (Москва).
Итак, основные постулаты ГЗТ.
1. ГЗТ можно начинать принимать ещё в течение 10 лет после прекращения менструального цикла
(учитывая противопоказания!). Этот период называется «окном терапевтических возможностей». Старше 60 лет ГЗТ обычно не назначают.
Как долго назначают ГЗТ? – «Столько, сколько нужно» Для этого в каждом конкретном случае надо определиться с целью применения ГЗТ, чтобы определить сроки ГЗТ. Максимальный срок использования ГЗТ: «последний день жизни – последняя таблетка».
2. Основным показанием к ГЗТ являются вазомоторные симптомы менопаузы (это климактерические проявления: приливы), и урогенитальные расстройства (диспариуния -дискомфорт при половом акте, сухость слизистых, дискомфорт при мочеиспускании и др.)
3.При правильном выборе ГЗТ нет данных об увеличении частоты рака молочной железы и органов малого таза, риск может повышаться при длительности терапии более 15 лет! А так же ГЗТ может использоваться после лечения рака эндометрия 1 стадии, меланоме, цистаденомах яичников.
4.При удалённой матке (хирургическая менопауза) — ГЗТ получают в виде монотерапии эстрогенами .
5.При вовремя начатой ГЗТ снижается риск сердечно- сосудистых заболевний и нарушения обмена веществ . То есть, при проведении гормонозаместительной терапии поддерживается нормальный обмен жиров (и углеводов), и это является профилактикой развития атеросклероза и сахарного диабета, так как дефицит половых гормонов в постменопаузе усугубляет имеющиеся, а иногда провоцирует начало метаболических нарушений.
6. Риск тромбозов повышается при использовании ГЗТ при ИМТ (индексе массы тела) = более 25, то есть при избытке веса!!! Вывод: избыток веса — это всегда вред.
7. Риск тромбозов выше у курящих женщин. (особенно при выкуривании более 12 пачки в день).
8. Желательно использование в ГЗТ метаболически нейтральных гестагенов (эта информация больше для врачей)
9. Трансдермальные формы (наружные, то есть гели) предпочтительнее при ГЗТ, они в России существуют!
10. Психо-эмоциональные расстройства часто превалируют в климактерии (что не позволяет за их «маской» разглядеть психогенное заболевание). Поэтому ГЗТ можно давать в течение 1 месяца для проведения пробной терапии с целью дифференциальной диагностики с психогенными заболеваниями (эндогенной депрессией и т.д.).
11. При наличии не леченной артериальной гипертензии, ГЗТ возможна только после стабилизации артериального давления.
12. Назначение ГЗТ возможно только после нормализации гипертриглицеридемии** (триглицериды — вторые, после холестерина, «вредные» жиры, которые запускают процесс атеросклероза. А вот, трансдермальная (в виде гелей) ГЗТ возможна на фоне повышенного уровня триглицеридов).
13. У 5 % женщин климактерические проявления сохраняются в течение 25 лет после прекращения менструального цикла . Для них особенно важна ГЗТ для поддержания нормального самочувствия.
14. ГЗТ – это не способ лечения остеопороза, это способ профилактики (надо заметить – более дешевый способ профилактики, чем потом стоимость лечения самого остеопороза).
15. Повышение веса часто сопровождает менопаузу, иногда это дополнительно + 25 кг и более, это вызвано дефицитом половых гормонов и связанных с ними нарушений (инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к углеводам, снижением выработки инсулина поджелудочной железой, повышение выработки холестерина и триглицеридов печенью). Это называется общим словом – менопаузальный метаболический синдром. Вовремя назначенная ГЗТ – способ профилактики менопаузального метаболического синдрома (при условии, что его не было раньше, до периода менопаузы!)
16. По типу климактерических проявлений можно определить каких гормонов в организме женщине не хватает, ещё до забора крови на гормональный анализ. По этим признакам климактерические расстройства у женщин делят на 3 типа:
а) 1 тип — только эстроген-дефицитный: вес стабилен, нет абдоминального ожирения (на уровне живота), нет снижения либидо, нет депрессии и нарушений мочеиспускания и снижения мышечной массы, но есть климактерические приливы, сухость слизистых ( +диспариуния), и бессимптомный остеопороз;
б) 2 тип (только андроген-дефицитный, депрессивный) если у женщины есть прибавка веса резко в области живота — абдоминальное ожирение, нарастание слабости и снижения мышечной массы, ноктурия — «ночные позывы в туалет», сексуальные расстройства, депрессия, но нет приливов и остеопороза по денситометрии (это изолированная нехватка «мужских» гормонов);
в) 3 тип, смешанный, эстроген-андроген-дефицитный: если выражены все перечисленные ранее нарушения — выражены приливы и урогенитальные расстройства (диспариуния, сухость слизистых и др.), резкое повышение веса, снижение мышечной массы, депрессия, слабость – то не хватает как эстрогенов, так и тестостерона, они оба требуются для ГЗТ.
Нельзя сказать что какой либо из этих типов благоприятнее, чем другой.
**Классификация по материалам Апетова С.С.
17.Вопрос о возможном применении ЗГТ в комплексной терапии стрессового недержания мочи в менопаузе должен решаться индивидуально.
18. ГЗТ используется для профилактики деградации хряща, в некоторых случаях и для лечения остеоартроза. Увеличение частоты остеоартрита с множественным поражением суставов у женщин после наступления менопаузы указывает на вовлечение женских половых гормонов в поддержание гомеостаза суставных хрящей и межпозвоночных дисков.
19. Доказана польза терапии эстрогенами в отношении когнитивной функции (память и внимание).
20. Лечение с помощью ГЗТ предотвращает развитие депрессивно-тревожного состояния, которое часто реализуется с менопаузой у предрасположенных к нему женщин (но эффект этой терапии возникает при условии, если терапия ГЗТ начата первые годы менопаузы, а лучше пременопаузы).
21. Я уже не пишу о пользе ГЗТ для сексуальной функции женщины, эстетических (косметологических) моментах –профилактика «провисания» кожи лица и шеи, профилактика усугубления морщин, седины, потери зубов (от парадонтоза) и др.
Противопоказания к ГЗТ:
Основные 3:
1. Рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или при подозрении на него; при наличии наследственности по раку молочной железы, женщине необходимо сделать генетический анализ на ген данного рака! И при высоком риске рака — ГЗТ уже не обсуждается.
2. Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) и артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время или в анамнезе (например: стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).
3. Заболевания печени в стадии обострения.
Дополнительные:
• эстроген-зависимые злокачественные опухоли, например, рак эндометрия или при подозрении на эту патологию;
• кровотечения из половых путей неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• некомпенсированная артериальная гипертензия;
• аллергия к активным веществам или к любому из составляющих препарата;
• кожная порфирия;
• разрегулированный сахарный диабет 2 типа
Обследования перед назначением ЗГТ:
Сбор анамнеза (для выявления факторов риска ГЗТ): осмотр, рост, вес, ИМТ, окружность живота, АД.
Гинекологический осмотр, забор мазков на онкоцитологию, УЗИ органов малого таза.
Маммография
Липидограмма, сахар крови, или сахарная кривая с 75 гр глюкозы, инсулин с подсчётом индекса НОМА
Дополнительно (не обязательны):
анализ на ФСГ, эстрадиол, ТТГ, пролактин, тестостерон общий, 25-ОН-витамин Д, АЛТ, АСТ, креатинин, коагулограмма, СА-125
Денситометрия (на остеопороз), ЭКГ.
Индивидуально – УЗДГ вен и артерий
О препаратах, используемых в ГЗТ.
У женщин 42-52 лет при сочетании регулярных циклов с задержками цикла (как явление пременопаузы), нуждающихся в контрацепции, не курящих!!!, можно использовать не ГЗТ а контрацепцию — Джес, Логест, Линдинет, Мерсилон или Регулон/ или использование внутриматочной системы — Мирены (при отсутствии противопоказаний).
Далее переходят на ГЗТ в циклическом режиме (с менструальноподрбными кровотечениями), при прекращении цикла — переходят на непрерывный режим терапии.
Этрогены накожные (гели):
Дивигель 0.5 и 1 гр 0.1%, Эстрожель
Комбинированные препараты Э/Г для циклической терапии : Фемостон 2/10, 1/10, Климинорм, Дивина, Трисеквенс
Комбинированные препараты Э/Г для непрерывного приёма : Фемостон 1/2.5 конти, Фемостон 1/5, Анжелик, Клмодиен, Индивина, Паузогест, Климара, Прогинова, Паузогест, Овестин
Тиболон
Гестагены: Дюфастон, Утрожестан
Андрогены: Андрогель, Омнадрен-250
К альтернативным методам лечения относятся
растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны. Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны.
В некоторых случаях возможно единовременное сочетание гормональной ГЗТ и фитоэстрогенов. (например, при недостаточном купировании приливов одним видом ГЗТ).
Женщины, получающие ЗГT, должны не реже одного раза в год посещать врача. Первое посещение намечается через 3 месяца от начала ГЗТ. Необходимые обследования для мониторирования ГЗТ врач вам назначит, учитывая особенности вашего здоровья! 
Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:
Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.
В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.
Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.
С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»
Источник
