Кровотечение при гормональной терапии

Я. З. Зайдиева, д. м. н., профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИИАГ

Последние рекомендации 2013–2014 г. доказали и регламентируют, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) – это основное лечебное средство для женщин в этом отрезке времени. Основными показаниями являются лечение вазомоторных состояний, профилактика и лечение остеопороза и других заболеваний, с которыми сталкиваются женщины менопаузального возраста. На первом месте среди причин отказа женщин от уже начавшейся МГТ стоят так называемые аномальные маточные кровотечения, которые могут возникать при различных комбинациях МГТ.

Циклический режим МГТ назначается женщинам в период менопаузального перехода или перименопаузы с интактной маткой. В конце месяца, будь то 21-дневный или 28-дневный режим, обязательным является закономерное менструальноподобное кровотечение не более 5 дней. Однако на фоне циклического режима МГТ в некоторых случаях могут появляться аномальные маточные кровотечения, которые проявляются в виде обильных длительных кровяных выделений из половых путей в дни ожидаемой менструальноподобной реакции, как правило, это обусловлено, прежде всего, гестагенным компонентом, нехваткой дозы гестагена в данном цикле; или ациклические межменструальные кровянистые выделения, независимые от дней закономерного менструального кровотечения. Что касается непрерывного комбинированного режима МГТ – это препарат, который предназначен для женщин в постменопаузе и не вызывает никаких ежемесячных менструальноподобных кровотечений, слизистая оболочка матки на фоне приема этого режима МГТ остается в том атрофичном состоянии, в котором она должна находиться в этом возрасте. Но на фоне этого режима чаще, чем на фоне циклического режима, наблюдаются аномальные скудные, хаотичные выделения в течение первых шести месяцев. Причинами аномальных маточных кровотечений могут быть атрофические изменения слизистой оболочки матки, снижение биоактивности препаратов, например, при заболеваниях желудочно-печеночного комплекса, гормональном дисбалансе и хрупкости сосудов эндометрия.

Аномальными при назначении комбинированного режима являются:

– кровотечения после длительного периода аменореи;
– кровотечения, которые продолжаются более 6–8 месяцев во время использования непрерывного комбинированного режима.

Причинами аномального маточного кровотечения может быть органическая патология, которая не была диагностирована до назначения МГТ. К сожалению, многие женщины начинают прием МГТ, не посоветовавшись с врачом-гинекологом, не пройдя должного медицинского обследования, а просто следуя рекомендациям подруг, соседей и т. д. В этом случае частыми причинами аномального маточного кровотечения являются аденомиоз, субмукозная миома, полипы эндометрия, эндометрит (атрофия), гиперплазия и рак эндометрия.

Второй значимой причиной аномального маточного кровотечения, при исключении органической патологии, является гормональный дисбаланс. Существуют два типа гормонального дисбаланса:

– «эстрогенные» кровотечения прорыва – в результате относительной гиперэстрогении (циклический режим МГТ);
– «прогестиновый» тип кровотечения (непрерывный комбинированный режим МГТ).

Огромную роль в патогенезе аномальных маточных кровотечений играют факторы локальной патологии эндометрия:

– разрыв капилляров (хрупкость, аномалия) в результате воспалительных процессов (хронический эндометрит) или механических факторов (компрессия – в случае миомы, полипов);
– первичные нарушения ангиогенеза (аномалии сосудистой структуры и функции) при гормональном дисбалансе.

Локальные причины маточных кровотечений на фоне МГТ

Продолжительность и величина кровопотери могут быть обусловлены недостаточной вазоконстрикцией сосудов, нарушениями в системе локального гемостаза, нарушениями процессов регенерации эндометрия, неполноценной десквамацией морфологически неизмененного эндометрия.

Локальными причинами маточных кровотечений на фоне МГТ могут быть нарушение синтеза простагландинов, анатомические особенности сосудов, локальные нарушения системы гемостаза, нарушение регуляции ангиогенеза, нарушение процесса апоптоза.

К возможным механизмам кровянистых выделений из половых путей на фоне гормональной терапии сегодня также отнесены такие факторы, как изменение соотношения про- и антиангиогенных факторов сосудистого эндотелиального фактора роста и тромбоспондина-1, повреждения металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, изменения тканевого фактора – медиатора гемостаза в эндометрии, повышение уровня лейкоцитов в эндометрии с преобладанием естественных киллерных клеток.

На фоне непрерывного комбинированного режима МГТ «защита эндометрия» достигается ежедневным приемом гестагенов в дозах, достаточных для подавления митоза в железах, но не настолько высоких, чтобы вызвать секреторные преобразования и в железах, и в строме одновременно. В этих условиях эндометрий поддерживается в неактивном состоянии с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея.

Частота аномальных маточных кровотечений зависит от дозы эстрогенного и гестагенного компонента в том или ином препарате. На фоне комбинированного непрерывного режима гормонотерапии у женщин в постменопаузе могут возникать «кровотечения прорыва» (от 10 до 70 %), на фоне стандартных доз гормонов – 40–45 %, на фоне низких доз – 10–15 % и менее 10% на фоне микродоз. Эпизоды кровотечения, возникающие в первые месяцы приема МГТ в комбинированном непрерывном режиме, чаще всего обусловлены адаптацией эндометрия, а не его патологией.

В таблице 1 показаны недавно опубликованные результаты многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований «Оценка эффективности и безопасности эндометрия на фоне МГТ (эстрадиол, дидрогестерон 1/10 и 2/10)».

В таблице 2 представлены результаты исследований 2013 г. «Оценка безопасности эндометрия по данным биопсии (17β-Е + Д 1/5) (Maturitas 2013).

Риск развития гиперпластических процессов эндометрия и рака половых органов на фоне МГТ

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами повышается от 15 до 50 % в зависимости от дозы и пути введения препарата. В 2003–2006 гг. было проведено исследование WHI (рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование «Инициатива во имя здоровья женщины»), в котором установлено, что относительный риск развития рака эндометрия в группе женщин, получавших непрерывный режим гормональной терапии, составил 0,83 (95 % ДИ 0,47–1,47) и был сравним с группой, получавшей плацебо. Cochrane-мета-анализ также показал, что различий в случаях возникновения рака и гиперплазии эндометрия в группах женщин, получавших непрерывный комбинированный режим гормонотерапии и плацебо, не выявлено. В 2014 г. в журнале Maturitas был опубликован мета-анализ Cochrane review, целью которого являлось определение наименьших доз эстрогенов и прогестагенов в комбинированных препаратах, при которых риск развития гиперплазии эндометрия не превышал бы значения в группе плацебо. Было проанализировано 46 клинических исследований с участием 39 409 женщин в постменопаузе или с овариэктомией, которые получали МГТ в течение не менее 1 года. Оценка эффективности и безопасности препарата была подтверждена результатами ультразвукового исследования гениталий и биопсии эндометрия при М-«эхо» ≥5 мм. Также были представлены данные сравнительного анализа групп, получавших монотерапию эстрогенами и плацебо, которые показали:

– риск гиперплазии эндометрия зависит от дозы и длительности приема;
– в течение 1 года риск незначительный;
– через 2–3 года при приеме средних доз (1,5 мг Е) OR – 11,86 и высоких (2 мг эстрадиола) OR – 13,06;
– не выявлено разницы в частоте кровотечений при приеме низких и средних доз эстрогенов в сравнении с плацебо;
– частота кровотечений выше при приеме высоких доз по сравнению с плацебо.

Сравнительный анализ комбинированной МГТ (эстроген + прогестаген) и монотерапии (эстроген) показал, что у женщин с интактной маткой добавление прогестагена к эстрогену при любом режиме снижает риск развития гиперплазии, при обязательном условии добавления прогестагена в циклическом режиме не менее 10 дней.

В течение 2–3 лет приема циклического или непрерывного режима МГТ в сравнение с плацебо достоверной разницы повышения риска гиперплазии и рака эндометрия не выявлено.

Сравнение непрерывного режима с циклическим показало отсутствие увеличения риска развития гиперплазии и рака эндометрия при любом режиме МГТ при лечении до 3 лет. При лечении свыше 3 лет риск несколько повышается при циклическом режиме. На фоне непрерывного режима сравнительный анализ разных препаратов непрерывного режима выявил очень низкий риск развития гиперплазии и рака эндометрия. В двух исследованиях не выявлено риска рака эндометрия в течение 1 года МГТ.

Резюме Cochrane review (Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia: A Cochrane review summary Maturitas 2014, V77, p. 4–6):

– риск гиперплазии и рака эндометрия возрастает у женщин с маткой на фоне монотерапии эстрогенами;
– женщинам с маткой рекомендуется комбинированная (эстроген + прогестаген) МГТ;
– рекомендуется использование препаратов с минимальной дозой гормонов;
– риск гиперплазии эндометрия повышается после 3 лет приема циклического режима (зависит от типа гестагена);
– на фоне непрерывного режима не выявлено риска развития гиперплазии и рака эндометрия.

В 2013 г. были опубликованы рекомендации (T. J. de Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy CLIMACTERIC 2013; V16: 203–204), согласно которым:

– монотерапия эстрогенами связана с повышением риска гиперплазии и рака эндометрия, которое зависит от продолжительности и лечения и дозы;
– данный повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения терапии;
– прогестагены предотвращают пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами;
– для защиты эндометрия нужны адекватные дозы и продолжительность приема прогестагена;
– длительное применение последовательного комбинированного режима МГТ может повысить риск гиперплазии и рака эндометрия, особенно это касается режимов с длительными циклами;
– применение непрерывных комбинированных режимов терапии связано с более низким риском рака эндометрия по сравнению с таковым без лечения;
– в исследованиях WHI и MWS не было отмечено изменения риска рака эндометрия при применении непрерывных комбинированных режимов;
– новые низкодозированные режимы МГТ оказывают меньшее стимулирующее воздействие на эндометрий и характеризуются менее выраженными кровянистыми выделениями;
– внутриматочная система с прогестагеном является логичным путем введения и обеспечивает эффективное подавление эндометрия, но ее амбулаторное введение у женщин в постменопаузе может быть проблематичным;
– после лечения рака эндометрия применение МГТ обычно не рекомендуется, хотя данные по этому вопросу ограничены;
– ожирение повышает риск развития патологии эндометрия.

МГТ и рецидив рака эндометрия

Исследования у женщин, использующих МГТ после лечения рака, не показали повышения риска рецидива или снижения выживаемости после оперативного лечения. В большинстве этих исследований участвовали пациентки на ранних стадиях заболевания, поэтому результаты могут отличаться у женщин с распространенным раком, где могут быть своевременно не выявленные метастазы. Эндометриальные саркомы эстроген-чувствительны и должны рассматриваться как противопоказание к МГТ.

Рак яичников

WHI является единственным рандомизированным контролируемым исследованием, изучавшим влияние МГТ на риск развития рака яичников. У женщин, получавших комбинированную МГТ, увеличение риска не выявлено. Долгосрочная монотерапия эстрогеном может быть связана с небольшим относительным риском возникновения рака яичников (0,7 на 1000 женщин за 5 лет исследования), в то время как на фоне комбинированного режима МГТ риск достоверно ниже или отсутствует. Длительное использование МГТ (≥8 лет) может повышать риск развития рака яичников, причем при монотерапии эстрогенами у женщин с маткой риск выше. Женщинам, оперированным по поводу рака яичников (кроме гранулезоклеточной опухоли), МГТ не противопоказана.

Рак шейки матки

Когортные исследования не выявили увеличения риска рака шейки матки на фоне МГТ. Результаты WHI так же не выявили риска развития рака шейки матки на фоне МГТ.Несмотрянато,что в исследованиях была показана взаимосвязь между использованием комбинированных оральных контрацептивов и раком шейки матки, нет никакой связи между раком шейки матки и МГТ. МГТ не противопоказана после лечения плоскоклеточного рака шейки матки или аденокарциномы шейки матки.