Кровотечение на отмену гзт

Информация подготовлена д.м.н. Я.З. Зайдиевой для рассылки членам АГЭ в IV-ом квартале 2007 г.
по данным своих работ и материалам ряда последних статей в ж. Maturitas и Climacteric.

МАТОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ В КЛИМАКТЕРИИ
(заместительная гормональная терапия и безопасность эндометрия)

Маточные кровотечения в климактерии остаются достаточно актуальной проблемой, поскольку могут быть связаны с серьезными проблемами для здоровья женщины — гиперплазией и раком эндометрия. Неспособность контролировать маточные кровотечения в этот сложный период гормональной перестройки организма нередко бывают связаны с трудностью определения основного механизма их развития в каждом конкретном случае.
Слизистая оболочка матки (эндометрий) имеет мезенхимальное происхождение и включает два слоя: базальный и функциональный. Последний слой обладает способностью видоизменяться под влиянием половых гормонов и ряда других факторов и состоит из железистого эпителия, стромы и густой сети кровеносных сосудов. В климактерии происходит постепенная атрофия функционального слоя, но базальный слой сохраняет гормональные рецепторы, обладает «памятью», пластичностью и регенеративными свойствами, т.е. даже после наступления менопаузы остается «мишенью» для половых гормонов. При этом эндометрий обладает реальной автономией, содержит ферментативный аппарат и иммунную систему, способен к локальному стероидогенезу, (образование на местном уровне эстрадиола, эстрона сульфата, андрогенов и пролактина), а также вырабатывает простагландины, ростовые факторы и их рецепторы. Наряду с уровнем половых гормонов в крови, локальная продукция биологически активных веществ и клеточных регуляторов оказывает влияние на пролиферацию и дифференциацию клеток эндометрия и возникновение менструального кровотечения в репродуктивном периоде или закономерной менструально-подобной реакции (ЗМПР) при назначении экзогенных половых гормонов.
В климактерии механизм воздействия на эндометрий экзогенно вводимых половых гормонов аналогичен эндогенному влиянию таковых у женщин репродуктивного возраста. Связываясь с собственными рецепторами, эстрогены способны оказывать прямой стимулирующий эффект на эндометрий, а также опосредованное влияние через активацию ростовых факторов. Гистологически пролиферативный эффект эстрогенов характеризуется увеличением числа митозов в ядрах железистого эпителия, фибробластах и эндотелии сосудов, при этом степень их пролиферативного влияния зависит от типа эстрогена и его концентрации в крови. В свою очередь уровень эстрадиола в крови определяется многими факторами: дозой эстрогена, способом введения, приемлемостью, активностью метаболических процессов в печени. Прогестагены также вызывают характерные изменения в эндометрии: подавляют синтез эстрогенных рецепторов, повышают образование белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста, повышают синтез фермента 17-дегидрогеназы, способствующего конверсии более активного эстрадиола в менее активный эстрон, снижают время нахождения эстрогенов в ядре клетки, регулируют процессы апоптоза. Гистологическим доказательством прогестагенного эффекта является секреторная трансформация эндометрия, который предварительно подвергся влиянию эстрогенов, т.е. пролиферации, что предупреждает развитие гиперплазии. Прогестагены оказывают свой эффект только при наличии рецепторов к ним, синтез которых, в свою очередь, стимулируют эстрогены.
.
Возможные причины аномальных кровотечений в климактерии:
— Органическая патология (полипы эндометрия, эндометрит, аденомиоз, атрофия, рак эндометрия, субмукозная миома
) должна быть исключена в первую очередь.
— Гормональный дисбаланс: дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), как правило, возникают вследствие развития относительной гиперэстрогении на фоне резкого снижения уровня прогестерона («эстрогенные» кровотечения прорыва). Возникновение аномальных кровотечений на фоне того или иного режима ЗГТ связано чаще всего с неправильным подбором терапии или недостаточным обследованием женщины.
— Патология функционального слоя эндометрия, связанная с нарушениями его гомеостаза и/или ангиогенеза. Разрыв капилляров (хрупкость, аномалия) может наступать в результате воспалительных процессов (хронический эндометрит) или механических факторов (компрессия — в случае миомы, полипов). Следует подчеркнуть, что эти нарушения нередко сочетаются, так нарушение ангиогенеза (аномалия структуры и функции сосудов) может наблюдаться при гормональном дисбалансе.
После наступления менопаузы у женщин жировая ткань и, в меньшей степени, фибробласты кожи, становятся основными источниками образования эстрогенов путем конверсии из андрогенных предшественников, образующихся в надпочечниках, благодаря наличию в этих структурах достаточно высокой активности ароматаз цитохрома Р-450. Экспрессия ароматаз в жировой ткани с возрастом значительно увеличивается (при наличии ожирения — в 10 раз), что, возможно, играет компенсаторную роль и смягчает клинические проявления эстрогенного дефицита. Однако у женщин в постменопаузе с ожирением концентрация эстрогенов в крови может достигнуть значений, достаточных для развития гиперплазии и даже рака эндометрия. Помимо избыточной массы тела причинами ациклических маточных кровотечений могут быть многие факторы: нарушение функции печени, щитовидной железы (гипотиреоз), прием лекарственных средств (антикоагулянтов, стероидов, барбитуратов), тромбофилия и др.

Принципы гормональной терапии в климактерии.
При длительном использовании эстрогенов без противодействующего влияния прогестагенов увеличивается риск развития гиперплазии эндометрия и/или рака. Поэтому при назначении эстрогенов у женщин с интактной маткой должны использоваться прогестагены для защиты эндометрия от их пролиферативного влияния. Женщинам после произведенной гистерэктомии прогестагены не назначаются, за исключением случаев распространенных форм эндометриоза, когда нельзя быть уверенным в удалении всех гетеротопий после оперативного вмешательства. Прогестагены не служат «защитой» от рака молочных желез, наоборот, некоторые типы прогестагенов могут увеличивать его риск по сравнению с монотерапией эстрогенами. Низкодозированные эстрогены также не рекомендуется назначать без прогестагенов, в связи с увеличением риска развития гиперплазии и рака эндометрия. Лечение урогенитальных расстройств вагинальными средствами (Овестин в свечах или в виде геля) не требует назначения прогестагенов, поскольку они не обладают системным эффектом.
Подбор гормональной терапии осуществляется с учетом характера и выраженности менопаузальных симптомов, состояния здоровья женщины в целом, так, в последнее время уделяется все большее внимание необходимости оценки гинекологом факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, диабет и т.д. Учитываются также фаза климактерия, возраст женщины и ее отношение к наличию ЗМПР. Перед назначением ЗГТ исследование состояния эндо- и миометрия является обязательным (см. Приложение).
Как уже отмечалось, в пременопаузе сначала наблюдается резкое снижение уровня прогестерона, поэтому, если основным симптомом у женщины являются ДМК, проводится монотерапия прогестагенами (Дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 20 мг или Утрожестан в дозе 300 мг ежедневно в течение 14 дней). В том случае, если женщина перестает отвечать на эту терапию ЗМПР или у нее появляются менопаузальные симптомы, следует переходить на комбинированный режим терапии.
В перименопаузе используется комбинированный циклический режим терапии, включающий помимо эстрогенов в дозе 2 мг, прогестагены в адекватной дозировке в течение 10-14 дней ежемесячно (Климонорм, Фемостон 210, Дивина и др.). В препаратах для циклического режима ЗГТ, как правило, прогестагены как бы доминируют, что обеспечивает ЗМПР в 80-90% случаев, однако выраженность прогестагенного влияния на эндометрий отличается у различных типов прогестагенов. Например, признаком недостаточной прогестагенной активности может служить ЗМПР, наступающая за несколько дней до принятия последней таблетки препарата. Для ее оценки существует тест Кауфмана, в ходе которого проводится измерение так называемой «трансформационной» дозы прогестагена, на фоне которой происходит его полная секреторная трансформация по данным гистологического исследования биоптата эндометрия, предварительно подвергшегося пролиферации под воздействием стандартной дозы эстрогена. Например, трансформационная доза левоноргестрела (ЛНГ) составляет 3,5 мг/цикл, диеногеста — 6,3 мг/цикл, ципротерона ацетата — 20 мг/цикл. ЛНГ, который является производным 19-нортестостерона и входит в состав комбинированного препарата Климонорм в дозе 0,15 мг в течение 12 дней каждого цикла терапии, обладает наиболее мощным прогестагенным влиянием на эндометрий по сравнению с другими прогестагенами. В связи с этим, этот препарат предпочтителен у женщин с воспалительными процессами и простой гиперплазией эндометрия, подтвержденной в результате диагностического выскабливания, и аденомиозом в анамнезе или в настоящее время, при наличии ДМК, а также — небольших субсерозных или интерстициально расположенных миоматозных узлов.
К основным параметрам нормальной ЗМПР на фоне циклической ЗГТ можно отнести: своевременный день ее начала; умеренную длительность и интенсивность; регулярность (предсказуемость). Закономерными считаются МПР, возникающие на фоне циклического режима терапии на 11-13 день от начала приема прогестагена в течение 3-х и более циклов. Такой режим терапии правомерен у женщин в перименопаузе, однако возобновление менструаций после нескольких лет аменореи обычно воспринимается женщинами негативно. В настоящее время циклический режим терапии не рекомендуется назначать более 3-5 лет у женщин, достигших возраста менопаузы, поскольку результаты ряда недавно проведенных исследований свидетельствуют о некотором повышении рака эндометрия при более длительном его применении.
Переход с циклического режима на непрерывный режим осуществляется при наличии следующих условий:
— пациентка, скорее всего, уже находится в постменопаузе (возраст 50 лет);
— при использовании циклического режима ЗГТ всегда отмечалась ЗМПР, в случае нерегулярных кровотечений должна быть выяснена их причина (!);
— пациентка перестает «отвечать» ЗМПР на циклический режим ЗГТ.
При переходе с циклического на непрерывный режим терапии следует сделать перерыв на 4-6 недель, произвести УЗИ, оценить менопаузальные проявления или другие показания, наличие или отсутствие самостоятельной менструации. В случае отсутствия менструального кровотечения, если остаются показания к ЗГТ и величина М-эха  5 мм можно переходить на непрерывный режим терапии. При наличии менструального кровотечения помимо УЗИ определяются уровни ФСГ, Е2 для уточнения фазы климактерия, возможно, по показаниям — уровень СА-125, после чего решается вопрос о дальнейшем ведении пациентки. Если величина М-эха  5 мм проводится дополнительное обследование: гормональный кюретаж (прогестагены в течение 10 дней) и повторное УЗИ после МПР; по показаниям вакуум-кюретаж (Пайпель) или гистероскопия с раздельным выскабливанием эндометрия и шейки матки.
В постменопаузе необходимо использовать непрерывный комбинированный режим эстроген/прогестагенной терапии (Анжелик, Индивина, Фемостон 15 и др.), на фоне этих препаратов отсутствует МПР вследствие развития атрофии эндометрия. Этот эффект достигается ежедневным приемом прогестагенов в дозах, достаточных для предотвращения митозов в железистых клетках, но не настолько высоких, чтобы вызывать секреторные его превращения одновременно в железах и строме. Однако негативной стороной такого режима терапии является достаточно высокая частота нерегулярных кровяных выделений в первые месяцы терапии (по разным данным от 10 до 70%).

Поскольку прогестаген добавляется только с целью «защиты» эндометрия у женщин с интактной маткой, представляется логичным его введение непосредственно в матку с целью предупреждения системного эффекта. ЛНГ-ВМС «Мирена» уже в течение многих лет используется с этой целью в комбинации с различными типами эстрогенов (оральными или трансдермальными) в составе комбинированного непрерывного режима ЗГТ. Так в недавнем 5-летнем исследовании Мирены в комбинации с 1,25 мг конъюгированных эквинных эстрогенов была выявлена высокая приверженность пациенток этой терапии (до 80%) и в 93% случаев — аменорея, не было отмечено ни одного случая гиперплазии эндометрия. Это объясняется высокой прогестагенной активностью ЛНГ, о которой говорилось выше, хотя он выделяется в матку в крайне низкой дозе — всего 20 г в сутки. Мирена может использоваться для контрацепции в позднем репродуктивном возрасте, а затем, при появлении менопаузальных симптомов добавляются натуральные эстрогены в той или иной форме, т.е. контрацепция оказывается «встроенной» в режим ЗГТ в переходный период, когда у женщины еще сохраняется способность к зачатию.
Комбинированный непрерывный режим ЗГТ с использованием трансдермальных форм эстрогенов в виде пластырей и гелей (Дивигель, Климара, Эстражель) и интравагинальных форм прогестагенов (Утрожестан в дозе 100 мг в виде свечей ежедневно) предпочтителен у женщин с уже развившимся менопаузальным метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и диабетом 2 типа. Как уже упоминалось выше, контроль за состоянием эндометрия у женщин с ожирением требует особого внимания.
Аномальные кровотечения на фоне различных режимов ЗГТ.
Следует подчеркнуть, что биодоступность и метаболизм стероидных гормонов характеризуются индивидуальными отличиями, кроме того, существуют рецепторные особенности эндометрия. В связи с этим, активность пролиферативных процессов, также как и полноценность секреторной трансформация эндометрия и степень атрофических процессов в нем у конкретной женщины при использовании одинаковых (стандартных) доз одних и тех же половых гормонов могут различаться, что в ряде случаев способствует развитию аномальных кровотечений.
На фоне циклического режима ЗГТ к ним относят:
— обильные или длительные кровотечения в предполагаемые дни ЗМПР, как правило, они
бывают связаны с приемом прогестагенов;
— ациклические маточные кровотечения.

На фоне непрерывного комбинированного режима ГТ:
— кровотечения после длительного периода аменореи;
— кровотечения, продолжающиеся более 6 месяцев после начала ГТ.

Как уже отмечалось, на фоне непрерывного комбинированного режима ЗГT часто имеют место незначительные кровотечения в течение первых 3-6 месяцев лечения, которые могут быть не связаны с его патологией, а обусловлены: адаптацией эндометрия к экзогенно вводимым гормонам; атрофией эндометрия; снижением биоактивности половых гормонов в организме конкретной женщины, о чем уже упоминалось.
Кровотечения прорыва чаще возникают при достаточно высоком уровне эстрадиола в плазме крови (более 40 пг/мл). Если кровотечения сохраняются после 6 месяцев терапии или являются обильными и длительными, требуется дополнительное обследование. Дальнейшая разработка ультранизкодозированных препаратов (доза эстрадиола 0,5 мг) будет способствовать снижению частоты этих проявлений и повышению приемлемости терапии.

Диагностика.

Определение состояния и диагностика патологии эндометрия осуществляются с помощью следующих методов:
— УЗИ (эндовагинальным датчиком);
— Допплеровская ультрасонография (эхография);
— Вакуум-кюретаж (Пайпелль);
— Гистероскопия + раздельное диагностическое выскабливание.
УЗИ является важным методом для первичного скрининга состояния эндометрия, при этом необходимо помнить следующее:
— на фоне циклической ЗГТ его проводят сразу после ЗМПР (в норме М-эхо ≤5 мм);
— на фоне непрерывного режима ГТ вероятность рака эндометрия при М-эхо ≤4 мм минимальна;
— толщина М-эха на фоне ЗГТ на 1-2 мм больше, чем в популяции;
— диагностическая ценность метода  90%;
— прогностическое значение допплеровской ультрасонографии выше, чем УЗИ;
— рак эндометрия может иметь место независимо от толщины эндометрия, т.е. на фоне его атрофии.
Таким образом, трансвагинальное УЗИ является точным методом определения наличия/отсутствия патологии эндометрия. Однако при выявлении толстого «эхогенного» эндометрия УЗИ недостаточно информативно для определения характера его патологии, ввиду низкой специфичности и высокой вероятности диагностической ошибки. В связи с этим, только гистологический анализ является «золотым» стандартом в оценке состояния эндометрия.
Показания для биопсии эндометрия:
Циклический режим:
— обильные и длительные кровотечения отмены;
— кровотечения «прорыва» в течение 2-х и более циклов;

Непрерывный комбинированный режим:
— продолжающиеся обильные кровотечения «прорыва» в течение 4-6 месяцев;
— появление кровотечений «прорыва» после длительной аменореи..
Как правило, после назначения гормональной терапии первое УЗИ проводится спустя 3-6 месяцев. Этот визит к врачу необходим не только для контроля состояния эндометрия, но и выяснения эффективности и приемлемости терапии, т.е. подтверждения правильности выбора препарата. Затем в отсутствие каких либо патологических симптомов на фоне ГТ нет необходимости в проведении УЗИ чаще, чем один раз в год, когда проводится необходимая оценка баланса пользы и риска дальнейшего ее использования.

Создание новых препаратов для заместительной гормональной терапии, снижение дозы эстрогенного компонента, подбор адекватного прогестагенного компонента позволяют добиться надежной «защиты» эндометрия и уменьшения частоты «кровотечений прорыва», повышает приверженность этой терапии, способствует сохранению здоровья и качества жизни женщин.