Кишечное кровотечение при приеме антикоагулянтов

антикоагулянты и кровотечение

Снижение склонности к образованию тромбов при приеме антикоагулянтов вызывает опасность кровотечений. Для того чтобы оценить их вероятность, используется своеобразный медицинский калькулятор – шкала риска HAS-BLED.

Для предупреждения нежелательных последствий нужно полное обследование больного до начала терапии, контроль показателя МНО, правильное питание и учет лекарственных взаимодействий.

Причины возникновения кровотечения при приеме антикоагулянтов

Тромбоэмболические осложнения приводят к смертельной закупорке легочной артерии, развитию инсульта, инфаркта миокарда, гангрене нижних конечностей, острому нарушению почечного и кишечного кровообращения.

Для предотвращения этих осложнений назначается антикоагулянтная терапия пациентам после операций, особенно в травматологии и ортопедии, онкологическим больным, при наличии предсердной аритмии (фибрилляции), замене клапана сердца на искусственный. Она показана и всем пациентам, перенесшим острую ишемию головного мозга или сердечной мышцы для предупреждения рецидива.

При длительном лечении чаще всего используют Варфарин, Аспирин, а также сравнительно новые медикаменты – Прадакса, Ксарелто. Все они со временем вызывают побочные действия, самым распространенным из которых является кровотечение.

Им подвержены в большей степени пациенты, у которых имеются заболевания:

гемофилия или другая наследственная коагулопатия (сниженная свертываемость крови);
врожденная гиперчувствительность к Варфарину или другим антикоагулянтам;
нелеченная или недостаточно контролируемая гипертония;
операции, роды;
нарушения работы почек или печени с тяжелым течением;
перенесенный геморрагический инсульт;
аневризма сосудов мозга, аорты, артериовенозные мальформации;
злокачественные новообразования;
портальная гипертензия с варикозным расширением пищеводных вен;
бактериальный эндокардит;
гипертиреоз;
высокая температура тела;
вирусные инфекции;
сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
резкая потеря массы тела на фоне применения препаратов;
язвенный дефект слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит;
маточные кровотечения в климактерическом периоде;
прекращение курения.

Риски кровотечений увеличиваются с возрастом, при необходимости применения больших доз и одновременного назначения лекарственных препаратов, которые также снижают свертываемость крови.

Помимо прямых (Гепарин, Фраксипарин, Клексан, Ксарелто, Эликвис, Прадакса), непрямых (Синкумар, Варфарин) антикоагулянтов, таким свойством обладают:

ферменты – Стрептокиназа, Фибринолизин;
антиаритмические средства – Кордарон, Хинидин;
антибиотики – Амоксициллин, Азитромицин, Цефалексин, Норфлоксацин, Тетрациклин;
Аспирин, Парацетамол, Индометацин, Ибупрофен;
витамины А, Е;
антиагреганты – Курантил, Тиклид, Плавикс;
противогрибковые – Дифлюкан, Орунгал;
вакцина против гриппа;
анаболики;
стероидные, мужские половые гормоны.

Нежелательные последствия могут иметь и другие фармакологические сочетания, поэтому вся комбинации медикаментов, включая и растительные препараты (гинкго, имбирь, папайя, чеснок), должны быть согласована с врачом, который назначил антитромботическую терапию.

Пациентам нежелательно радикально менять рацион питания после подбора нужной дозы. Например, включение клюквы или грейпфрутового сока, прекращение употребления листовой зелени и капусты, авокадо или зеленого чая могут изменить состояние свертывания крови. Чаще всего кровотечения появляются в первые три месяца лечения.

Рекомендуем прочитать статью о препарате Варфарин. Из нее вы узнаете о составе таблеток, показаниях к применению, дозировке, диете при приеме Варфарина, а также стоимости и аналогах данного препарата.

А здесь подробнее о профилактике тромбозов вен и сосудов нижних конечностей.

Шкала риска

В том случае, если у пациентов есть неблагоприятное фоновое заболевание или причина, по которой действие антикоагулянта может быть выше предсказуемого, необходимо определить риск развития кровотечения. Для этого применяется медицинский калькулятор – шкала HAS-BLED.

Мнение эксперта

Алена Арико

Эксперт в области кардиологии

Нужно учитывать, что больных без сопутствующих состояний, приводящих к кровотечениям, практически не существует. Зачастую одни и те же факторы риска вызывают инсульты, инфаркты и подобные болезни, требующие снижения образования тромбов.

При использовании этой шкалы врач может определить наиболее существенные для конкретного пациента патологии, которые нужно скорректировать, подобрать безопасную дозу и оптимальный препарат. Оценивается вероятность развития большого кровотечения на протяжении года приема антикоагулянтов.

Большим считается любое кровоизлияние в головной мозг, потеря крови, которая требует госпитализации, а также вызывает:

сердечную, дыхательную недостаточность;
необходимость операции или проведения эндоскопии, ангиографии для постановки диагноза;
падение артериального давления до 90 мм рт. ст. и менее;
снижение гематокрита ниже 20%;
потребность в переливании трех и более доз крови;
острое нарушение мозгового, коронарного кровообращения;
утрату зрения;
явные или скрытые желудочно-кишечные кровотечения.

За каждый имеющийся фактор риска больному присваивается один балл. Вероятность потери крови оценивается как суммарные положительные оценки таких состояний:

систолическое артериальное давление выше 160 мм рт. ст.;
больной находится на постоянном гемодиализе (искусственная почка), креатинин крови выше 200 мкмоль/л, ему была проведена пересадка почки;
имеется хроническое заболевание печени, в анализе крови билирубин в 2 раза выше нормы или/и трансферазы АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза – в 3 раза;
было острое нарушение мозговой гемодинамики, в особенности лакунарный вариант инсульта;
в прошлом было кровотечение из язвы, геморроидальных узлов, маточное, легочное, почечное, или есть анемия невыясненного происхождения;
МНО нужно поддерживать на уровне более 3;
возраст после 65 лет;
назначен длительный прием других медикаментов, снижающих свертываемость крови;
пациент злоупотребляет спиртным (больше 8 рюмок в неделю).

Если больной набрал более трех баллов, то он включается в группу высокого риска, это означает, что ему нужен постоянный и частый контроль МНО.

Можно ли избежать кровотечения при длительном приеме

Для предотвращения геморрагических осложнений противосвертывающей терапии необходимо тщательное обследование пациентов до назначения препаратов. Оно может включать:

гастродуоденоскопию и ректороманоскопию при заболеваниях пищеварительного тракта или подозрении на них;
мониторинг ЭКГ и артериального давления;
УЗИ сосудов головы, шеи, сердца, органов брюшной полости;
ЭЭГ, КТ, МРТ головного мозга с ангиографией при признаках нарушения мозгового кровообращения;
анализы крови: общий, печеночный и почечный комплекс, онкомаркеры, коагулограмма;
осмотр глазного дна;
анализы мочи, кала на скрытую кровь.

Многие из этих диагностических методов нужно применять регулярно в период терапии. Регулярное определение МНО требуется всем пациентам, но особенно при высоком риске кровотечения. Вначале исследование проводится ежедневно до стабилизации показателя. В зависимости от индивидуальной реакции для него может потребоваться от 5 до 10 дней. Затем назначают анализ раз в месяц при низком и умеренном риске и еженедельно – при повышенном.

Больным необходимо исключение нежелательных лекарственных сочетаний, алкоголя, резкой смены диеты. Помимо этого, есть и специфические меры профилактики при назначении конкретных медикаментов.

Аспирин

Для предупреждения кровотечения требуется использование минимальных доз, особенно пожилым пациентам, при наличии курения, нарушений пищеварения, язвенной болезни или гастрита, панкреатита в анамнезе. Не рекомендуется одновременно назначать другие противовоспалительные препараты с Аспирином.

Больным, у которых есть болезни желудка или кишечника, а также повышенная вероятность их появления назначают:

препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы) – Нексиум или Ланцид;
гастроскопический и микробиологический контроль излеченности при наличии язвенной болезни;
таблеткам ацетилсалициловой кислоты с кислотоустойчивой оболочкой (Аспиринкардио, Тромбо Асс) или с содержанием магния гидроксида (Кардиомагнил, Магникор).

При риске кровоизлияния в головной мозг основной акцент приходится на поддержание артериального давления в диапазоне 130-140/85-90 мм рт. ст.

Варфарин

Международное нормализованное отношение остается самым главным показателем для определения эффекта и безопасности терапии препаратом. При повышении его до 4 единиц вероятность развития геморрагического инсульта возрастает примерно в 5 раз. Второй критерий – это время, когда МНО повышен, нельзя допускать превышения терапевтического диапазона (2 — 3 единицы) большую часть курса лечения.

Одним из противопоказаний к назначению препарата является невозможность регулярного измерения МНО. При отсутствии постороннего контроля не рекомендуется Варфарин пациентам, которые могут забыть о принятой дозе (деменция, энцефалопатия) и выпить большее количество, чем требуется.

Также следует учитывать, что именно для этого медикамента крайне важно исключить замену одного торгового наименования на другое. Появились данные, что при смене Варфарина Никомед на дженерик Варфарекс или Варфарин другого производителя, а также с генерического препарата на оригинальный МНО нужно подбирать заново.

Новые препараты

Ксарелто, Эликвис и Прадакса зарекомендовали себя как достаточно безопасные медикаменты. При их применении реже возникали внутричерепные кровотечения, массивные и умеренные кровоизлияния, но при использовании высоких доз оказался выше риск желудочно-кишечной геморрагии, особенно у пациентов старческого возраста. Поэтому до 65 лет менее опасно назначать новые антикоагулянты, а позже – Варфарин.

Рекомендуем прочитать статью о Гепарине при инфаркте миокарда. Из нее вы узнаете о фармакологическом действии препарата, лечении препаратом, а также о дозировке Гепарина при инфаркте миокарда.

А здесь подробнее о препарате Синкумар.

Антикоагулянты замедляют свертывающую активность крови, поэтому одним из главных побочных действий при их применении является кровотечения. Они чаще появляются в начале терапии при подборе нужной дозы. Для оценки риска этого осложнения используют специальную шкалу. В нее включены наиболее существенные причины кровотечения. Существуют также и индивидуальные фоновые заболевания, лекарственные взаимодействия, которые нужно учитывать в ходе лечения.

Полезное видео

Смотрите на видео об антикоагулянтах:

Источник

В крупном, длившемся 16 лет когортном исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которые перенесли желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) на фоне антикоагулянтной терапии, было показано, что возобновление оральной антикоагуляции в режиме монотерапии ассоциируется с лучшими показателями 2-летней выживаемости и отсутствия инсультов по сравнению с отказом от возобновления лечения, несмотря на повышенный риск кровотечений. Эта работа, которую провела группа исследователей из клиники Копенгагенского университета, была опубликована онлайн 16 ноября 2015г. в журнале BMJ.

Антикоагулянтная терапия сопряжена с повышенным риском кровотечений, особенно, желудочно-кишечных кровотечений, и по статистике ЖКК развиваются у 5-15% пациентов с ФП, которые получают длительную антикоагулянтную терапию с целью снижения риска инсульта. При этом на данный момент неизвестно, имеет ли смысл возобновлять лечение у пациентов, которые перенесли ЖКК на фоне антикоагулянтной терапии.

С целью определения рисков общей смертности, тромбоэмболий (учитывались случаи ишемического инсульта, транзиторные ишемические атаки и системные тромбоэмболии), больших кровотечений и повторных ЖКК, которые ассоциируются с возобновлением антитромботической терапии после ЖКК у пациентов с ФП, исследователи проанализировали информацию по госпитализациям, назначению лекарственных препаратов и смертности в датских национальных базах данных. Данная работа была поддержана исследовательским грантом компании Boehringer Ingelheim). Всего были идентифицированы 4602 пациента в возрасте от 30 до 100 лет, имевших ФП и выписанных из стационара после ЖКК, которое развилось на фоне приема ими антикоагулянтных препаратов, за период с 1996 по 2012гг. Средний возраст этих пациентов составил 78 лет.

Через 2 года после выписки из стационара оказалось, что 39,9% пациентов умерли, 12,0% перенесли тромбоэмболии, у 17,7% были большие кровотечения, а у 12,1% – повторные ЖКК. В общей сложности 3409 пациентов остались в живых в течение 90 дней после выписки из стационара и обошлись без вышеперечисленных осложнений. Они были включены в анализ возобновления антитромботической терапии.

Из этих 3409 пациентов 924 (27,1%) не стали возобновлять противотромботическую терапию ни в каких вариантах. Из тех пациентов, которые возобновили прием антикоагулянтов, 725 пациентов (21,3%) возобновили прием одного-единственного орального антикоагулянта (10 пациентов начали прием дабигатрана [Прадакса, производитель Boehringer Ingelheim], один пациент начал прием ривароксабана [Ксарелто, производитель Bayer/Janssen Pharmaceuticals], а остальные пациенты начали принимать варфарин). Еще 1314 пациента возобновили лечение антиагрегантами, чаще всего, аспирином (1212 пациента; 35,5%) или антагонистами рецепторов аденозин дифосфата (АДФ), то есть, препаратами клопидогрел, прасугрел или тикагрелор (102 пациента; 3,0%). Еще 384 пациента возобновили одновременный прием орального антикоагулянта с аспирином (10,7%, n=363), или орального антикоагулянта с антагонистом рецепторов АДФ (0,6%, n=21) или аспирина с антагонистом рецепторов АДФ (1,5%, n=51).

Возобновление монотерапии оральным антикоагулянтом ассоциировалось с наиболее низкой частотой общей смертности и тромбоэмболий, но у этих пациентов также был достоверно выше риск больших кровотечений.

Риск осложнений в течение 2 лет для возобновления монотерапии по сравнению с отказом от возобновления лечения

Конечная точка	Оральный антикоагулянт, относительный риск (95% доверительный интервал)	Антиагрегант, относительный риск (95% доверительный интервал)
Общая смертность	0,39 (0,34–0,46)	0,76 (0,68–0,86)
Тромбоэмболии	0,41 (0,32–0,54)	0,76 (0,61–0,95)
Большие кровотечения	1,37 (1,06–1,77)	1,25 (0,96–1,62)
Повторные ЖКК	1,22 (0,84–1,77)	1,19 (0,82–1,74)

Риск осложнений в течение 2 лет для возобновления двойной терапии по сравнению с отказом от возобновления лечения

Конечная точка	Оральный антикоагулянт + антиагрегант, относительный риск (95% доверительный интервал)	Аспирин + клопидогрел, прасугрел или тикагрелор, относительный риск (95% доверительный интервал
Общая смертность	0,41 (0,32–0,52)	0,88 (0,57–1,36)
Тромбоэмболии	0,54 (0,36–0,82)	0,79 (0,79–1,84)
Большие кровотечения	1,44 (1,00–2,08)	1,36 (0,54–3,43)
Повторные ЖКК	1,34 (0,79–2,28)	0,58 (0,08–4,30)

Итак, результаты исследования показали, что, независимо от варианта антитромботической терапии, который проводился до ЖКК, возобновление лечения в виде монотерапии оральными антикоагулянтами или переход на такую монотерапию в целом ассоциировались с наиболее низкими рисками инсульта и общей смертности и были относительно безопасны по сравнению с возобновлением лечения по другим схемам или отказом от возобновления антикоагулянтной терапии.

Следует оговориться, что, хотя с тех пор, как в 2011г. в Дании появился на рынке первый новый оральный антикоагулянт (дабигатран), частота применения препаратов этой группы существенно повысилась, в обсуждаемой работе было недостаточно пациентов на новых антикоагулянтах, чтобы сделать по ним какие-то отдельные выводы.

Кроме того, надо иметь в виду, что дизайн исследования не исключал возможности искажений, связанных с отбором пациентов: могло оказаться так, что оральные антикоагулянты после ЖКК получали наиболее здоровые пациенты, имевшие наименьшее число сопутствующих заболеваний или перенесшие наиболее легкие кровотечения.

Авторы подчеркивают, что речь идет об обсервационном исследовании, при котором нельзя говорить о причине и следствии, и необходима дальнейшая научная работа в этой области. Комментаторы данной работы согласны с тем, что пока что полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью, однако они согласуются с данными других подобных исследований, так что вполне возможно, что возобновление оральной антикоагуляции (в Дании принято делать это в течение месяца) приносит пациентам пользу даже после перенесенного ЖКК, за счет предотвращения повторных тромбоэмболий. Для проверки данной гипотезы необходимо проведение рандомизированного клинического исследования, в котором можно получить более надежную информацию, на которую можно будет опираться в клинической практике.

Источник

Комментарии

Ответственное использование Ксарелто® Антикоагулянтная терапия, несомненно, снижает заболеваемость и смертность от венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.1 Однако, все антикоагулянты могут вызвать кровотечение, поэтому при лечении этими препаратами необходимо добиваться сбалансированной антикоагуляции, чтобы с одной стороны, предупредить тромбоэмболические осложнения, а с другой стороны, избежать геморрагических осложнений.

В данной статье обсуждается ответственное применение новых пероральных антикоагулянтов (НОАК), включая Ксарелто® (ривароксабан), который является прямым ингибитором фактора Ха. Приведены практические рекомендации, позволяющие принять необходимые меры с целью профилактики кровотечений и выделить пациентов, которые нуждаются в более тщательном наблюдении во время антикоагулянтной терапии.

Кровотечения – общая проблема

Геморрагические осложнения – это общая проблема для всех антикоагулянтов, которые сегодня используются в клинической практике2–4 . Кровотечение может возникнуть на любом препарате — парентеральных антикоагулянтах, таких как нефракционированный гепарин (НФГ) 5, низкомолекулярных гепаринах (НМГ) 6–8, пероральных антикоагулянтах, таких как варфарин9 или НОАК (дабигатран, 10 апиксабан11 и Ксарелто®).12

Как добиться баланса при лечении варфарином?

Обеспечивать баланс между эффективной антикоагуляцией и риском кровотечений особенно сложно при лечении «старыми» антикоагулянтами, в частности, антагонистом витамина К варфарином, который имеет очень узкое терапевтическое окно.

При лечении варфарином необходимо поддерживать международное нормализованное отношение (МНО) в диапазоне 2-3. Это часто оказывается трудной задачей вследствие различий метаболизма антагонистов витамина К у разных людей (например, быстрый или медленный метаболизм) и многочисленных взаимодействий варфарина с пищевыми продуктами и другими лекарственными средствами. Соответственно, даже при регулярном мониторировании МНО и тщательном наблюдении риск кровотечения при лечении варфарином остается достаточно высоким. 2

Напротив, при назначении НОАК нет необходимости в регулярном мониторировании показателей свертывания крови, так как они обладают предсказуемыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Более того, НОАК оказывают быстрое действие (максимальные концентрации в крови достигаются через несколько часов после приема) и обладают относительно коротким периодом полувыведения. 10–12

Что понимают под “ответственным использованием антикоагулянтов”?

Ответственное применение предполагает, что больные, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать наиболее адекватное лечение. Одновременно необходимо учитывать возможный риск, связанный с антикоагуляцией, и принимать меры с целью профилактики геморрагических осложнений как до, так и во время терапии.

Некоторые пациенты требуют более тщательного наблюдения вследствие более высокого риска кровотечения. Например, варфарин может взаимодействовать с различными пищевыми продуктами и лекарствами, что усложняет его применение. Во время лечения варфарином следует ограничивать потребление овощей с зелеными листьями, которые содержат много витамина К (например, капуста, шпинат и брокколи). Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует посоветоваться с врачом перед началом приема любых пищевых добавок или безрецептурных препаратов, которые могут изменить метаболизм варфарина и, соответственно, риск кровотечения.

Другие факторы, влияющие на риск кровотечения: 2,13

Возраст: у пожилых людей риск кровотечения выше, чем у молодых.
Сопутствующие заболевания: некоторые заболевания, в частности нарушение функции почек и печени, могут увеличить риск кровотечения.
Алкоголь: злоупотребление алкоголем может увеличить риск развития кровотечения при лечении некоторыми антикоагулянтами.
Приверженность: пациенты должны иметь представления о пользе и риске лечения и понимать, почему приверженность имеет ключевое значение для поддержания эффективной антикоагуляции и, соответственно, профилактики инсульта при фибрилляции предсердий и ВТЭО.

Ответственное применение Ксарелто® Ксарелто® имеет ряд преимуществ перед другими антикоагулянтами:

Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика
Отсутствие необходимости в мониторирования показателей свертывания крови
Применение 1 раз в день по показаниям: профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и вторичной профилактики рецидивов ВТЭО12
Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности, доказанный в клинических исследованиях III фазы

Тем не менее, перед началом лечения Ксарелто® необходимо взвесить возможную пользу от применения препарата и риск развития кровотечений.

Риск геморрагических осложнений при приеме Ксарелто® выше в некоторых группах пациентов, которые нуждаются в более тщательном наблюдении.

Пациенты с нарушением функции почек:
у больных со среднетяжелой (клиренс креатинина [CrCl] 30–49 мл/мин) или тяжелой (CrCl 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью, принимающих Ксарелто по показанию профилактика инсульта при ФП неклапанного генеза, дозу следует снизить до 15 мг в день. См. инструкцию по применению. Ксарелто® не рекомендуется назначать пациентам с CrCl Пациенты с нарушением функции печени:
Ксарелто® противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и высоким риском кровотечений, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.
Пациенты, принимающие некоторые лекарства:
системные противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир): применение Ксарелто® не рекомендуется. При лечении препаратами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота, другие блокаторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты, следует соблюдать осторожность и контролировать возможные кровотечения.
Пациенты с другими факторами риска кровотечений
- Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония
- Сосудистая ретинопатия
- Внутричерепное кровотечение в анамнезе
- Бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

При лечении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Антикоагулянты можно назначать, только тщательно взвесив возможную пользу лечения и риск геморрагических осложнений. Лечение Ксарелто противопоказано также при следующих состояниях: имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном или спинном мозге или глазах.

Что должны знать пациенты?

Пациенты должны иметь представление о риске и пользе антикоагуляции в целом и информацию о конкретном антикоагулянте (например, Ксарелто®). В частности, они должны знать, что нужно делать в определенных ситуациях, когда может повыситься риск кровотечения, и как распознать симптомы кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами. Всем пациентам, получающим Ксарелто®, следует выдать паспорт пациента, в котором рассматриваются важные аспекты лечения, в том числе признаки кровотечения.

Ответственное лечение антикоагулянтами

Таким образом, принципы ответственного назначения антикоагулянтов следующие:

Пациентам необходимо рассказать о важности и пользе постоянной антикоагулянтной терапии;
Следует осознавать, что все антикоагулянты могут вызвать кровотечение;
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, относящихся к группе риска;
Пациенты должны уметь распознавать симптомы кровотечения.

Такой подход поможет получить максимальную пользу от антикоагулянтной терапии.

Литература

1. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation: A review of the literature. Thromb Res 2012;129:392–400.
2. Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med 1993;95:315–328.
3. Haas S. New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results. J Thromb Thrombolysis 2008;25:52–60.
4. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants. J Thromb Haemost 2011;9:1705–1701.
5. Heparin sodium Solution for injection or concentrate for solution for infusion (without preservative) summary of product characteristics. Wockhardt UK Ltd, 2010.
6. Clexane summary of product characteristics. sanofi-aventis, 2014.
7. Fragmin treatment of VTE summary of product characteristics. Pfizer, 2014.
8. Arixtra summary of product characteristics. GlaxoSmithKline UK, 2014.
9. Warfarin summary of product characteristics. Goldshield Group Limited, 2014.
10. Eliquis® summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb-Pfizer, 2014.
11. Pradaxa® summary of product characteristics. Boehringer Ingelheim Limited, 2014.
12. Xarelto® summary of product characteristics. Bayer Pharma AG, 2014.
13. Fitzmaurice DA, Blann AD, Lip GY. Bleeding risks of antithrombotic therapy. BMJ 2002;325:828–831.