Диклофенак и кишечные кровотечения

Риск и преимущества приёма коксибов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аспирина находятся под пристальным вниманием.

В клиническом исследовании случай–контроль, проведённом среди пациентов National Health System in Spain, принимали участие 2777 пациентов с эндоскопически подтверждённым кровотечением из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанным с наличием пептических язв либо диспепсией и 5532 пациента контрольной группы. Пациенты обеих групп были разделены по возрасту, полу, госпиталям и времени приёма препаратов.

Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами связано с повышением риска кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Основной причиной создания класса препаратов, способных селективно блокировать циклооксигеназу-2 было снижение с целью снижения риска развития данных осложнений со стороны верхних отделов пищеварительного тракта. Так как в этих исследованиях не было контрольных групп, невозможно напрямую оценить риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ с приемом коксибов. Кроме того, дозы препаратов в этих исследованиях были выше обычно используемых в клинической практике. И, наконец, эти препараты в «реальной жизни» сочетаются с другими (аспирин, другие дезагреганты и антикоагулянты), используются у пациентов с другими факторами риска, т.е. популяция в исследованиях представлена не адекватно. До сегодняшнего дня не было получено убедительных данных относительно лучшего профиля безопасности селективных ингибиторов циклооксигеназы–2 в сравнении с неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами в отношении рисков осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. В трёх исследованиях, посвящённых изучению профиля безопасности селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, не было контрольной группы, дозы препаратов в этих исследованиях были выше, чем в реальной клинической практике, а также не учитывался аспект взаимодействия НПВП с другими лекарственными средствами.

Безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы–2 является крайне дискутабельной, особенно в связи с недавними данными относительно повышения риска кардиоваскулярных событий на фоне их назначения коксибов, соответственно их преимущества над неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами также до конца не подтверждены.

Таким образом, важной задачей является определение реального риска кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта на фоне приёма селективных ингибиторов циклооксигеназы–2 и неселективных (традиционных) НПВП отдельно или в сочетании с другими препаратами препаратами в реальных условиях.

Дизайн исследования по изучению риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанного с приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и их комбинаций

Клиническое проспективное исследование случай–контроль с анализом ретроспективных данных было проведено в 2001–2004 годах под руководством Spanish Association of Gastroenterology с целью определения риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанного с приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и их комбинаций. Возраст участников исследования составлял 20–85 лет, у них не были выявлены заболевания печени, нарушения коагуляции или онкологические заболевания в течение последних 5 лет.

В исследовании принимали участие пациенты, госпитализированные с кровотечением желудочно–кишечного тракта (гематемезис или мелена), вызванным пептическими язвами, подтверждёнными эндоскопически. Из исследования были исключены пациенты с варикозным расширением вен пищевода, опухолями пищевода, синдромом Мэллори–Вейса, коагулопатиями, эзофагитом.

Была изучена продолжительность приёма НПВП, доза, период полувыведения препарата и их влияние на риск развития кровотечением желудочно–кишечного тракта. Кардиопротекторной дозой аспирина считалась доза 300 мг/день. Неаспириновыми антиагрегантами считались клопидогрель, тиклопидин и трифузал.

Все участники исследования (2777 пациентов с эндоскопически подтверждённым кровотечением из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанным с наличием пептических язв либо диспепсией и 5532 пациента контрольной группы) были разделены на отдельные группы по возрасту, полу, госпиталям и времени приёма препаратов.

Сбор информации в исследовании по изучению риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанного с приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и их комбинаций

Пациенты основных и контрольных групп отвечали на вопросы специальных анкет. Интервьюеры не принимали участие в разработке дизайна исследования, не выступали исследователями и не знали цели исследования. Определение наличия инфекции Helicobacter pylori проходило по стандартным методикам в каждом госпитале.

В исследовании приняли участие 2800 пациентов с кровотечением из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, из них 2777 пациентов были включены в анализ; 5600 пациентов из контрольных групп, в анализ были включены 5532 пациента. Около 75% пациентов с кровотечением из верхних отделов желудочно–кишечного тракта были в возрасте 50 лет, средний возраст участников исследования составлял 61 год.

Таблица №1 демонстрирует данные об относительном риске и 95% доверительном интервале кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, ассоциированном с различными факторами.

Таблица 1. Относительный риск и 95% доверительный интервал кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, ассоциированный с различными факторами

ИПП ― ингибиторы протонной помпы.

В 53% случаев пептическая язва локализировалась в двенадцатиперстной кишке, в 41% ― в желудке, 5% ― наблюдалась сочетанная локализация, в 1% истинная локализация пептической язвы не была установлена. Язвенное кровотечение (Forrest I или II) наблюдалось у 1118 пациентов, Forrest III ― у 1210 пациентов, не определена степень по Forrest у 449 пациентов. Тест на H. pylori прошли 62% участника исследования, положительный результат был получен у 64%.

Нестероидные противовоспалительные препараты, коксибы и аспирин в исследовании по изучению риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанного с приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и их комбинаций

Из 2777 пациентов 657 (24%) пациента с кровотечением из верхних отделов желудочно–кишечного тракта принимали хотя бы один НПВП в течение недели до госпитализации (9% в контрольной группе), коксибы ― 1,2% в обеих группах, аспирин ― 26,9% и 9,5%, соответственно.

Относительный риск, связанный с постоянным приёмом НПВП составлял 5,3 (95% ДИ 4,5–6,2). Риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта был дозозависимым. У препаратов с периодом полувыведения больше 12 часов риск гастроинтестинальных осложнений был в 4 раза выше.

Оценочные дозы НПВП составляли (мг):

• Ацеклофенак – 100
• Декскетопрофен – 25
• Диклофенак – 75
• Этодолак – 400
• Фенбуфен – 900
• Фенопрофен – 1200
• Флурбипрофен – 100
• Ибупрофен – 1200
• Индометацин – 75
• Кетопрофен – 200
• Кеторолак – 10
• Лорноксикам – 8
• Меклофенамат – 300
• Мелоксикам – 7,5
• Напроксен – 750
• Нимесулид – 100
• Пироксикам – 10
• Теноксикам – 10.

Среди НПВП самый низкий риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта наблюдался при приёме диклофенака, ацеклофенака и ибупрофена, в то время как при приёме кеторолака и пироксикама – самый высокий (таблица 2).

Таблица 2. Риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта при приёме различных НПВП

Примечание:
Другие НПВП ― флурбипрофин, меклофенамат, нимесулид, теноксикам.
Состояние–зависимый ОР – относительный риск, зависящий от возраста, пола, времени года, анамнеза, приёма нитратов, антикоагулянтов, антиагрегантов, аспирина, коксибов.

Назначение аспирина в любой дозе существенно повышало риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта в сравнении с назначением любых доз НПВП.

Комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов или коксибов с кардиопротекторным аспирином показала, что сочетанный приём диклофенака и кардиоаспирина имеет наименьший риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта в сравнении с пятью другими наиболее часто назначаемыми НПВП (ОР 5,7;95%, ДИ 2,6–12,5) (таблица 2).

Дезагреганты и НПВП в исследовании по изучению риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанного с приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и их комбинаций

Антиагреганты (клопидогрель и тиклопидин) назначались в 3,9% случаях кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта и у 1,5% пациентов в контрольной группе. ОР развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанный с приёмом тиенопиридинов составлял 2,8 (95% ДИ 1,9–4,2) и был одинаковым при приёме клопидогреля и тиклопидина в сочетании с НПВП. Приём ингибиторов протонной помпы существенно уменьшал риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ОР 0,3; 95% ДИ 0,3–0,4). Препаратом выбора среди нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов, получающих дезагреганты, являлся диклофенак.

Выводы из исследования по изучению риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, связанного с приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы–2, неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и их комбинаций

Назначение неаспириновых НПВП повышает риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ОР 5,3; 95% , доверительный интервал (ДИ) 4,5–6,2). Среди неаспириновых НПВП кеторолак (ОР 14,4; 95% ДИ 5,2–39,9) имел самый высокий ОР кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта. При назначении рофекоксиба наблюдалось повышение риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ОР 2,1; 95% ДИ 1,1–4,0), в то время как целекоксиб, парацетамол и комбинация НПВП с ингибитором протонной помпы (ИПП) не повышали риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта.

Неаспириновые антиагрегантные препараты (клопидогрель/тиклопидин) имели аналогичный риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ОР 2,8; 95% ДИ 1,9–4,2) с кардиопротекорным аспирином в дозе 100 мг/день (ОР 2,7; 95% ДИ 2,0–3,6) или антикоагулянты (ОР 2,8; 95% ДИ 2,1–3,7). Было отмечено взаимодействие между аспирином в низкой дозе, НПВП, коксибами и тиенопиридинами, которое проявлялось в повышении риска кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта.

Хотя при назначении коксибов наблюдался меньший относительный риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, при назначении коксибов или неселективных НПВП с аспирином в низкой дозе достоверных различий в частоте кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта не наблюдалось. При назначении неаспириновых антиагрегантов или кардиопротекторного аспирина наблюдался подобный риск кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта.

• Самый низкий риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта был получен при приёме традиционных НПВП – диклофенака и в меньшей мере – ацеклофенака.
• Самый высокий риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта был получен при приёме пироксикама и кеторолака. Высокая гастроинтестинальная безопасность мелоксикама была опровергнута, мелоксикам в дозе 15 мг/день продемонстрировал такой же риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, как и неселективные НПВП, причем статистически достоверно значительно больший, чем у традиционных НПВП.
• Риск кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта является дозозависимым. Кроме того, у препаратов с периодом полувыведения больше 12 часов риск гастроинтестинальных осложнений был в 4 раза выше.
• Комбинация диклофенак + аспирин в низкой дозе продемонстрировала самый низкий риск развития кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта среди остальных НПВП.
• Риск гастроинтестинальных осложнений существенно снижается при назначении ингибиторов протонной помпы.
• Препаратом выбора среди НПВП у пациентов, получающих дезагреганты, являлся диклофенак.

A Lanas, L A García–Rodríguez, M T Arroyo, F Gomollón, F Feu, A González–Pérez,
E Zapata, G Bástida, L Rodrigo, S Santolaria, M Gúell, C M de Argila, E Quintero,
F Borda, J M Piqué, on behalf of the Investigators of the Asociación Espanőla de
Gastroenterología (AEG)