Активация фибринолиза при кровотечении

© Автор: Солдатенков Илья Витальевич, врач-терапевт, специально для СосудИнфо.ру (об авторах)

Фибринолиз — медицинской термин, дословно обозначающий «разложение», «растворение». Это процесс лизиса кровяных сгустков, поддержания жидкого состояния крови и восстановления проходимости кровеносных сосудов. Система фибринолиза включает множество ферментов, белковых кофакторов и ингибиторов процесса расщепления тромбов. Действие системы строго локальное, обусловленное адсорбцией ее компонентов на нитях фибрина.

Система гемостаза представляет собой сбалансированное соотношение компонентов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем. Фибринолиз предупреждает облитерацию просвета сосудов путем растворения сгустка. Система фибринолиза активизирует механизмы, которые ограничивают рост тромба, лизируют его и восстанавливают системный кровоток.

В ответ на кровотечение начинает свою работу система свертывания крови. Фибриноген – специфический белок, который вырабатывается в печени. Он отвечает за свертываемость крови, находится в сыворотке и не вызывает никаких проблем. Растворимый фибриноген свободно циркулирует в крови, обеспечивает взаимодействие сосудистой стенки с форменными элементами крови и является фактором, определяющим вязкость крови. В норме его концентрация составляет 2,0- 4,0 г/л. Фибриноген первым включается в работу, пробуя прекратить кровотечение. Для этого он под воздействием фермента тромбина сначала расщепляется на промежуточные соединения-мономеры, а затем превращается в нерастворимый полимер. Белые фибриновые нити — основная часть тромба, закрывающее дефект в сосудистой стенке.

Фибринолитический фермент плазмин — действующее вещество системы, являющееся очень активной и относительно неспецифичной сериновой протеазой, разрушающей фибрин и фибриноген. Плазмин циркулирует в крови в неактивном состоянии и называется плазминогеном. Когда запускается работа свертывающей системы крови, плазминоген превращается в плазмин, который расщепляет кровяной сгусток до растворимых продуктов деградации фибрина – молекул, имеющих разную молекулярную массу. Ранние продукты являются крупномолекулярными, а поздние – низкомолекулярными. Все они обладают выраженной физиологической активностью, оказывая антиагрегантное и антикоагулянтное воздействие. Активация трансформации плазминогена в плазмин бывает двух видов – внутренней и внешней.

Существует также не ферментный фибринолиз, обусловленный взаимодействием в крови естественного антикоагулянтного вещества гепарина с биологически активными соединениями гормональной природы. При этом расщепляется нестабилизированный фибрин, и очищается сосудистое русло от кровяных сгустков.

Активация и ингибирование

Активация фибринолиза осуществляется следующими механизмами:

• Внешняя активация обусловлена влиянием веществ, синтезируемых в эндотелиальной оболочке сосудов. Белковый активатор тканевого типа легко и быстро поступает в системный кровоток. Он интенсивно выбрасывается в кровь при всех видах окклюзии сосудов, при психомоторном перенапряжении, под воздействием различных лекарств. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма.
• Внутренняя активация направлена на очищение сосудов от нестабильного фибрина. В крови повышается концентрация фактора XIIa, который вызывает трансформацию плазминогена. Плазмин по принципу положительной обратной связи активизирует фактора Хагемана и прекалликреина. При этом ускоряются обе системы – фибринолитическая и свертывающая, уравновешивая процессы образования и расщепления сгустка. Механизм внутренней активации осуществляется с помощью активаторов плазмы и клеток крови.

Фибринолитическая активность крови — адекватное соотношение ингибирующих и активизирующих процессов. К ингибиторам, подавляющим фибринолиз, относятся: α2-антиплазмин, альфа1-протеаза, альфа2-макроглобулин, С1-протеазный ингибитор. Эти вещества связывают активаторы плазмы и фибринолитические ферменты, замедляя процесс лизиса сгустков на разных стадиях. Ингибиторы фибринолиза мешают плазминогену адсорбироваться на фибрине, снижают количество образующегося плазмина на поверхности сгустка. Высокие концентрации ингибиторов в крови оказывают прямое действие на плазминоген и предотвращают преждевременное растворение тромба. Ингибиторы синтезируются эндотелием сосудов, вырабатываются в плазме крови и форменных элементах.

Регуляция свертывания крови и фибринолиза

Ученые-медики открыли фибринолиз в 18 веке. Они наблюдали, как кровь после внезапной смерти осталась в жидком состоянии. Современные исследователи изучили явление фибринолиза на молекулярном уровне. Они установили, что гипертонус нервной системы стимулирует фибринолиз, запуская внешнюю и внутреннюю активацию системы. Клетки эндотелия сосудов начинают интенсивно продуцировать тканевые активаторы. Сосудистая стенка — основной регулятор гемостаза. Этот факт в настоящее время научно установлен и практически доказан. В регуляции процесса важную роль также играют биологически активные вещества: катехоламины, вазопрессин, гистамин.

Фибринолитическая активность крови повышается при различных физиологических состояниях организма – физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении. Это объясняется поступлением в кровь активаторов плазминогена. Острая кровопотеря, гипоксия, чрезмерное мышечное перенапряжение, сильная боль, стрессы — факторы, ускоряющие процесс свертывания крови. В сосудистом русле образуется много кровяных сгустков. Но одновременно с тромбообразованием запускается механизм фибринолиза, защищающий организм от тяжелых недугов. При этом тромбы быстро растворяются, не принося вреда здоровью человека.

Фибринолитическая и свертывающая системы крови тесно взаимосвязаны и пребывают в постоянном равновесии. Когда этот баланс нарушается, возникают серьезные патологии, сопровождающиеся кровотечениями или, наоборот, тромбозами. При ускорении свертывания крови и торможении фибринолиза развиваются тромбоэмболии и ДВС-синдром.

Видео: лекция о системе фибринолиза

Видео: лекция о физиологии системы гемостаза

Патология системы фибринолиза

ДВС-синдром — тяжелое проявление разлаженной работы свертывающей и фибринолитической систем. Это смертельно опасное осложнение многих заболеваний, отягощающее их течение и приводящее к летальному исходу. Причинами синдрома являются: несовместимые гемотрансфузии, значительные травматические повреждения, обморожения, ожоги, шок. Гиперкоагуляционные процессы с активным использованием тромбоцитов и факторов свертывающей системы сменяются вторичной гипокоагуляцией. В результате тяжелых изменений, происходящих в организме больного, кровь теряет способность к образованию сгустков крови, возникают длительные и неподдающиеся лечению кровотечения.

Дисфункция фибринолитической системы приводит к развитию патологических состояний.

• Тромбы являются основой ДВС-синдрома и результатом тромбоэмболии. Кровяные сгустки нестабильны сразу после формирования. Такое состояние обусловлено активацией системы фибринолиза. Когда тромбогенные факторы преобладают над литическими, тромбы организуются – замещаются соединительной тканью. Тромбоз коронарных артерий вызывает инфаркт миокарда и острую коронарную недостаточность, которые часто становятся причиной смерти больных.
• В артериях, пораженных атеросклерозом, чаще всего образуются тромбы. Атеросклероз является результатом липидной инфильтрации присутствующего в крови фибрина. В липидных пятнах и холестериновых бляшках больных обнаруживают фибрин и фибриноген.
• Гломерулонефрит – отложения фибрина в почечных клубочках, связанные с резким снижением фибринолитической активности почечной ткани и крови.

Основная причина гипофункции фибринолиза – уменьшение в крови активаторов плазминогена, связанное с расстройством их биосинтеза, механизмом освобождения и истощения запасов в клетках.

Гиперактивация фибринолиза — причина нарушения гемостаза и развития геморрагических диатезов. Избыток в крови веществ, активизирующих плазминоген, и усиленная продукция плазмина приводят к ускоренному протеолитическому расщеплению факторов свертывающей системы крови. Гидролитическое расщепление фибриногена и поражение тромбоцитарного звена гемостаза нарушают свертываемость крови и вызывают развитие фибринолитических кровотечений. Эти явления возникают при обширных травмах, тяжелых интоксикациях, операциях с экстракорпоральным кровообращением, заболеваниях крови.

Фибринолиз при беременности

Показатели фибринолиза имеют огромное значение для беременных женщин. При повышении или понижении его значений могут развиться тяжелые осложнения в организме плода, например, задержка в развитии. В процессе родоразрешения женщина теряет много крови. При недостатке фибриногена – белка плазмы крови, относящегося к факторам свертывания, кровопотеря может стать несовместимой с жизнью. Процесс фибринолиза также важен для активности плаценты.

Показатели фибринолиза позволяют докторам выявить у матери воспалительные заболевания и даже некротические процессы. У беременных женщин уровень фибриногена увеличивается в 1,5-2 раза. Это нормальная реакция организма на формирование плода. Когда количество фибриногена становится запредельным, развивается патологический процесс: досрочная отслойка плаценты, гипоксия и гипотрофия плода. Низкое содержание фибриногена в крови приводит к развитию болезней: гепатитов, авитаминоза В2 и С, ДВС-синдрома. У беременных женщин из-за нехватки фибриногена возникает гестоз — поздний токсикоз.

Лечение

Фибринолитические средства применяют при угнетении фибринолиза. Больным вводят внутривенно препарат «Фибринолизин», «Стрептокиназу», «Урокиназу». Эти лекарства стимулируют систему фибринолиза, лизируют сгустки крови, восстанавливают проходимость сосудов. Таким методом лечат тромбозы и прочие заболевания, связанные с ними. Неферментативные фармпрепараты, предупреждающие тромбообразование, вводят перорально. Они тормозят активность ингибиторов фибринолиза и стимулируют высвобождение его активаторов из эндотелия сосудов. Подобным действием обладают анаболические стероиды и гипогликемические средства при условии их длительного применения.

Повышение фибринолиза проявляется кровотечениями. Больным назначают ингибиторы процесса — «Аминокапроновую кислоту», «Трасилол».

Лечение фибринолитическими препаратами необходимо контролировать путем определения активности тромбина и функционального состояния свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Рекомендации читателям СосудИнфо дают профессиональные медики с высшим образованием и опытом профильной работы.

На ваш вопрос ответит один из ведущих авторов сайта.

В данный момент на вопросы отвечает: А. Олеся Валерьевна, к.м.н., преподаватель медицинского вуза

Поблагодарить специалиста за помощь или поддержать проект СосудИнфо можно произвольным платежом по ссылке.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета ММА им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

При повреждении мелких сосудов кровотечение у человека останавливается через 1–3 минуты. Скорость и процесс свертывания крови зависит от синтеза, биоактивности и концентрации ее факторов [фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), тромбопластин (фактор III), кальций (фактор IV), проконвертин (фактор VII), фактор IX и фактор Х].

ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Гемостатики применяются при заболеваниях, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови (гемофилия, тромбоцитопеническая пурпура и др.), для остановки кровотечений (желудочных, кишечных, геморрагических, легочных, маточных), а также профилактически перед хирургическими операциями для снижения кровопотери в момент самой операции. Их используют в быту при незначительных мелких повреждениях кожи. Средства данной группы нередко представляют собой естественные компоненты системы свертывания крови – тромбин, фибриноген, соли кальция, витамин К.

В зависимости от применения они делятся на препараты для системного

применения и местного действия

Гемостатики (коагулянты) также классифицируют на препараты:

• необходимые для образования факторов свертывания крови – препараты витамина К и его производные (Менадион, Викасол, Фитоменадион);
• резорбтивного действия – фибриноген, соли кальция;
• компоненты факторов свертывания крови – антигемофильный Фактор VIII, Криопреципитат, Фактор IX комплекс;
• с гемостатическими свойствами – Дицинон (Этамзилат), Эритрофосфатид;
• антагонисты гепарина – Протамина сульфат;
• блокирующие процесс фибринолиза – Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитические);
• местного действия: Тромбин, Губка гемостатическая, Желпластин, Желатиноль;
• растительного происхождения – Водяного перца трава, Лагохилус опьяняющий, Крапивы лист, Пастушьей сумки трава, Горца почечуйного трава.

ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА K

Витамин К существует в виде двух форм – витамина K1 (филлохинон), обнаруженного в растениях, и витамина К2 – группа соединений (менахиноны), синтезируемых микроорганизмами (в частности, микрофлорой кишечника человека). Витамины K1 и K2 – это жирорастворимые соединения, которые являются производными 2-метил-1,4-нафтохинона и различаются по длине и характеру боковой углеродной цепи. Витамин K1 получен синтетическим способом, его препарат известен под названием Фитоменадион. Синтезирован водорастворимый предшественник витамина К – 2-метил-1,4-нафтохинон (менадион), обладающий провитаминной активностью. Это соединение было названо витамином К3. Производное витамина К3 – менадиона натрия бисульфит используется в медицинской практике под названием Викасол.

Витамин К необходим для синтеза протромбина (фактора II) и факторов свертывания крови VII, IX и Х в печени. Известно участие витамина К в синтезе белка костной ткани остеокальцина. Структура всех витамин К-зависимых-карбоксиглутаминовых белков имеет общую особенность – эти белки содержат остатки g-карбоксиглутаминовых кислот, которые связывают ионы Са2+. Витамин К – гидрохинон является коферментом в реакции остатков глутаминовых кислот. При недостаточности в организме витамина К в крови появляются неактивные предшественники факторов свертывания крови, вследствие чего дефицит витамина К в организме очень быстро приводит к нарушению свертывания крови. Поэтому основными и наиболее ранними проявлениями К-витаминной недостаточности являются кровотечения и кровоизлияния.

Препараты витамина К используют для предупреждения и остановки кровотечений, при геморрагических осложнениях, вызванных недостаточностью витамина К в организме. Так, эти препараты применяют при геморрагическом синдроме новорожденных. К-авитаминоз у новорожденных может быть вызван как недостаточным поступлением витамина K1, так и отсутствием микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К2. Для предупреждения таких осложнений рекомендуется профилактическое введение витамина K новорожденным в первые часы жизни. Препараты показаны при снижении всасывания витамина К в кишечнике, что может быть связано с нарушением выделения желчи при обтурационной желтухе (желчь необходима для всасывания жирорастворимого витамина К) или с синдромом мальабсорбции (при спру, энтероколитах, болезни Крона и др.). Эффективны препараты витамина Kи при кровотечениях, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, их вводят внутрь и внутривенно медленно.

Препараты витамина К могут вызывать аллергические реакции (сыпь, зуд, эритема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает риск анафилактоидных реакций. При применении Викасола у новорожденных существует опасность развития гемолитической анемии и гипербилирубинемии.

ПРЕПАРАТЫ РЕЗОРБТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Фибриноген является составной частью крови, поэтому его получают из плазмы крови человека. В организме под влиянием тромбина он превращается в фибрин. Фибриноген применяют при кровотечениях, обусловленных пониженным содержанием его в крови. Это возникает при заболеваниях печени, когда нарушается синтез фибриногена или при усиленном лизисе, во время массивных кровопотерь, когда активируется система фибринолиза. Показаниями к назначению фибриногена являются кровотечения, возникающие во время операций на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолитической системы (легкие, поджелудочная, предстательная, щитовидная железы). Используется при травматическом, ожоговом, трансфузионном шоке, для остановки кровотечений у больных гемофилией, а также в акушерской практике при преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной гибели плода, кесаревом сечении. При многократном введении фибриногена могут наблюдаться явления сенсибилизации.

ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ

Кальций – обязательный участник процесса свертывания крови. Он активирует фермент тромбопластин и способствует образованию тромбина. Под влиянием кальция повышается агрегация тромбоцитов. Кроме того, ионы кальция уплотняют стенку капилляров и участвуют в процессе сужения сосудов. Соли кальция – Кальция хлорид, Кальция глюконат и Кальция лактат – применяются при легочных, желудочно-кишечных, носовых, маточных кровотечениях, а также при повышенной проницаемости сосудов (геморрагический васкулит) и для устранения, профилактики осложнений при оперативных вмешательствах. Кальция хлорид назначают внутрь и внутривенно капельно или вводят методом электрофореза. Растворы нельзя вводить подкожно и в/м, т.к. они вызывают сильное раздражение и некроз тканей. Сравнительно с кальцием хлоридом, соли Глюконата и Лактата лучше переносятся, т.к. местно в меньшей степени раздражают слизистую оболочку и могут применяться внутрь в таблетках.

Этамзилат (Дицинон) увеличивает скорость образования первичного тромба в пораженном сосуде, активируя образование тканевого тромбопластина. Кратковременно увеличивает свертываемость крови, выраженный эффект проявляется в зависимости от начальной скорости свертывания. Препарат наиболее эффективен при паренхиматозных, капиллярных и вторичных кровотечениях. Его используют для лечения геморрагического синдрома. При в/в введении противогеморрагический эффект наступает через 5–15 мин. и продолжается 6 час. После курсового лечения (при приеме внутрь) эффект сохраняется неделю. По активности уступает транексамовой кислоте. Препарат по фармакологической классификации относят к ангиопротекторам, т.к. в эндотелии сосудов снижает образование простациклина, повышает резистентность и нормализует проницаемость капилляров. Хорошо переносится, не вызывает выраженной гиперкоагуляции, при длительном применении не способствует развитию флебитов, тромбозов и эмболий. Может вызвать снижение артериального давления и головную боль.

ПРЕПАРАТЫ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Необходимость в таких препаратах возникает при недостаточности одного или нескольких факторов свертывания крови. Все препараты факторов свертывания, получаемые из плазмы крови, имеют существенный недостаток – возможность передачи вирусных инфекций (ВИЧ, гепатита). В настоящее время получены рекомбинантные препараты фактора VIII и фактора Виллебранда, применение которых снижает риск инфицирования.

Антигемофильный фактор VIII (Гемофил М, Иммунат, Коэйт XII) представляет собой очищенную лиофилизированную фракцию человеческой плазмы, содержащую фактор VIII. Препараты фактора VIII вводят внутривенно при наследственной (гемофилия А) и приобретенной недостаточности фактора VIII.

Криопреципитат – концентрат белков плазмы крови, в состав входят: фактор VIII, фактор Виллебранда, фибриноген. Криопреципитат используют для заместительной терапии при болезни Виллебранда (наследственная недостаточность фактора Виллебранда) и афибриногенемии.

Концентрат факторов протромбинового комплекса – Фактор IX комплекс (Иммунин, Конайн 80, Октанайн, Аимафикс), представляющий собой очищенную фракцию человеческой плазмы, обогащенную фактором IX, применяют при врожденном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора IX, а также при передозировке антикоагулянтов непрямого действия.

При введении этих препаратов могут появиться побочные реакции в виде тахикардии, артериальной гипотензии, одышки. Возможны аллергические реакции – крапивница, повышение температуры тела, анафилактический шок, а также гемолиз эритроцитов.

Кроме препаратов факторов свертывания, при легкой форме гемофилии А и болезни Виллебранда применяют аналог аргинин-вазопрессина Десмопрессин (Адиуретин). Десмопрессин повышает уровень фактора Виллебранда в плазме крови, способствуя его выделению из эндоплазматического ретикулума эндотелиальньк клеток, и увеличивает активность фактора VIII в плазме крови. Препарат вводят парентерально.

В качестве гемостатических средств используются компоненты крови: свежезамороженная плазма, плазма нативная концентрированная или плазма бесцитратная.

Антидот гепарина – протамина сульфат. Препарат белкового происхождения, содержит аргинин, аланин, пролин, серин и другие аминокислоты. Препарат нейтрализует противосвертывающее действие гепарина, образуя нерастворимые стабильные комплексы. Активность выражается в ЕД, в 1 мл 1% раствора содержится не менее 750 ЕД. 75 ЕД протамина сульфата нейтрализует 85 ЕД гепарина. Препарат вводят в/в струйно или капельно, под контролем показателей свертывания крови. Эффект развивается через 1–2 мин. и продолжается около 2 часов. При приеме внутрь он разрушается. При применении этого препарата необходимо правильно рассчитать дозу, т.к. возможны выраженные нарушения свертываемости и усиление кровотечения.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ФИБРИНОЛИЗА

При образовании тромбов происходит активация фибринолитической системы, которая обеспечивает растворение (лизис) фибрина и разрушение тромба. Это приводит к восстановлению нормального кровотока. В процессе фибринолиза происходит превращение неактивного плазминогена в плазмин (фибринолизин) при участии активаторов плазминогена. Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов. Плазмин не обладает специфичностью и вызывает также разрушение фибриногена и некоторых других факторов свертывания крови. Это повышает риск развития кровотечений. Плазмин (циркулирующий в крови) быстро инактивируется α2-антиплазмином и другими ингибиторами, поэтому в норме не оказывает системного фибринолитического действия. Однако при определенных патологических состояниях или применении фибринолитических средств возможна чрезмерная активация системного фибринолиза, что может стать причиной кровотечений.

Для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке фибринолитических средств, применяются антифибринолитические средства.

Для этих целей используют препараты, которые ингибируют активацию плазминогена или являются ингибиторами плазмина. Антифибринолитические средства различают в зависимости от происхождения на препараты синтетические: аминокапроновая кислота (амикар), аминометилбензойная кислота (амбен, памба); тканевого происхождения – апротинин (гордокс, контрикал, трасилол) и пантрипин.

Аминокапроновая кислота связывается с плазминогеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, препарат препятствует действию плазмина на фибрин, нормализует уровень фибриногена и не вызывает резкой гиперкоагуляции. При его применении восстанавливается время свертывания крови и тромбиновое время до нормальных показателей. Вводят внутрь (4–5 г одномоментно, далее 1 г каждые 4 часа) и внутривенно (не более 250 мг/мл) с изотоническим раствором натрия хлорида или раствором глюкозы или белковых гидрализатов. Возможны побочные эффекты – тошнота, диарея, артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, судороги, нарушение слуха, аллергические реакции.

Аминометилбензойная кислота (амбен, памба) по строению и механизму действия близка к аминокапроновой кислоте, но более активна. Угнетает фибринолиз путем конкурентного торможения плазминогенактивируюшего фермента и подавления образования плазмина. Применяется внутрь, в/в, в/м, иногда введение сочетают с противошоковыми жидкостями или препаратами для парентерального питания.

Транексамовая кислота (транексам, циклокапрон) является конкурентным ингибитором активатора плазминогена. Препарат вводят внутрь и в